前列腺特異性抗原相關(guān)參數(shù)在前列腺穿刺中的應(yīng)用及其研究進(jìn)展

黃桂海， 李 偉

(1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，廣西南寧 530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣西南寧 530021)

前列癌在歐美國家是男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，雖然我國前列腺癌總體發(fā)病率低于歐美國家，但根據(jù)最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，近年來國內(nèi)前列腺癌的發(fā)病率也有顯著增高趨勢(shì)。前列腺癌確診的主要手段為前列腺穿刺活檢。超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢由于易于開展、費(fèi)用低廉以及獲得組織病理診斷等優(yōu)點(diǎn)在臨床中得到了廣泛應(yīng)用。隨著前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)篩查、前列腺B超、前列腺穿刺活檢等技術(shù)的推廣，前列腺癌確診率逐年提升，但穿刺活檢假陰性率仍偏高,導(dǎo)致部分前列腺癌患者漏診。BRUNO等[2]的研究表明PSA在2.6～10 ng/mL時(shí)，前列腺癌的檢出率為27.6%；而國內(nèi)的一項(xiàng)研究也表明，PSA在2.5～20 ng/mL時(shí)，前列腺癌的檢出率為26.3%。WALZ等[3]的研究表明，即使總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)≤2.5 ng/mL，腫瘤的檢出率也有23%。因此我們認(rèn)為目前對(duì)于前列腺穿刺的指征，仍有亟需改善之處，而前列腺穿刺陽性率仍有很大提升的空間。

目前臨床常規(guī)的穿刺途徑有經(jīng)會(huì)陰及經(jīng)直腸兩種。曾有研究顯示兩種穿刺途徑對(duì)于檢出率無明顯區(qū)別[4]。前列腺穿刺術(shù)由HODGE在1989年提出，穿刺針數(shù)由最初的6針，發(fā)展為12針、14針、18針等。增加送檢的標(biāo)本，理論上可以增加癌的檢出率，但大多研究表明單純的增加穿刺針數(shù)，并不能顯著提高腫瘤的檢出率[5-6]。NAUGHTON等[6]的研究結(jié)果顯示：進(jìn)行6針法穿刺的檢出率并不顯著低于12針。IRANI等[5]通過對(duì)比12針法與20針法，也印證了這一觀點(diǎn)。RODRGUEZ-COVARRUBIAS等[7]通過對(duì)比12針組及18針組的穿刺陽性率，結(jié)論是18針組的陽性率顯著高于12針組(48.1%vs.30.7%，P=0.02),但在進(jìn)一步分組中，發(fā)現(xiàn)陽性率的提升只局限于前列腺體積(prostate volume，PV)≤65 mL或PSA≤10 ng/mL中。以上研究結(jié)果提示：?jiǎn)渭冊(cè)黾哟┐提様?shù)并不能顯著提升穿刺陽性率，而應(yīng)結(jié)合更多參數(shù)來決定穿刺方案,從而達(dá)到提高前列腺癌檢出率的目的。

臨床上對(duì)于前列腺癌的篩查方法包括PSA檢測(cè)、B超、直腸指檢等檢查。PSA因其特異度較高，被廣泛用于體檢及早期前列腺癌的篩查中，國內(nèi)外各大指南均推薦tPSA>4.0 ng/mL 為異常，4～10 ng/mL為PSA灰區(qū)。雖然目前國內(nèi)采用與歐美國家統(tǒng)一的判定標(biāo)準(zhǔn)，但有研究認(rèn)為中國人的前列腺組織密度較白種人大，從而中國人的PSA水平較白種人高[8]，另外，有研究指出[9-10]亞洲不同民族的PSA水平亦不相同。已有研究指出傳統(tǒng)的PSA異常判定標(biāo)準(zhǔn)并不適合應(yīng)用于國人[11]。此外，有研究證實(shí)，即使對(duì)于正常范圍的PSA(2～4 ng/mL)，腫瘤的檢出率也有18.4%[12]。因此，如何在穿刺前通過結(jié)合其他相關(guān)參數(shù)指標(biāo)提高穿刺陽性率，特別是PSA灰區(qū)的陽性率成為目前臨床亟待解決的熱點(diǎn)問題。

2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療》推薦的前列腺穿刺指征為[13]:①直腸指檢(digital rectal examination，DRE)發(fā)現(xiàn)前列腺存在可觸及結(jié)節(jié)(任何 PSA 值);②超聲、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)發(fā)現(xiàn)異常影像(任何 PSA 值);③PSA>10 ng/mL時(shí),任何游離前列腺特異性抗原(free prostate specific antigen，fPSA)/ tPSA和 PSA 密度(prostate specific antigen density，PSAD) 值；④在 PSA 處 于 4～10 ng/mL時(shí),fPSA/tPSA 異 常 或PSAD值異常。令人遺憾的是由于相關(guān)從業(yè)人員知識(shí)水平和技術(shù)條件所限，臨床中對(duì)于前列腺穿刺術(shù)的應(yīng)用指征仍存在許多不規(guī)范的現(xiàn)象，在基層醫(yī)院顯得尤為突出，例如部分前列腺良性病變(前列腺良性增生、前列腺炎)導(dǎo)致的PSA升高的患者接受了不必要的穿刺，同時(shí)漏診了一些本應(yīng)接受穿刺的潛在的早期前列腺癌患者。前列腺穿刺術(shù)是一種有創(chuàng)操作，存在著出血、感染及損傷周圍器官等諸多風(fēng)險(xiǎn)。過多不必要的穿刺，既不能夠提高前列腺癌的檢出，又增加患者出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此，推廣和應(yīng)用前列腺穿刺指征的個(gè)體化、精準(zhǔn)化便具有十分重要的意義。我們研究團(tuán)隊(duì)對(duì)臨床中常用的PSA相關(guān)參數(shù)：前列腺體積(PV)、PSA密度(PSAD)、游離PSA/總PSA(fPSA/tPSA)、復(fù)合PSA密度(compound prostate specific antigen density，CPSAD)及移行帶PSA密度(transition zone prostate specific antigen density，TZPSAD)、前列腺健康指數(shù)在前列腺癌的早期診斷中的價(jià)值及對(duì)于穿刺方案選擇的意義做以下綜述。

1 游離PSA與總PSA比值(fPSA/tPSA)

fPSA多與tPSA常常同時(shí)測(cè)定，fPSA/tPSA為常用的參考指標(biāo)。大量研究結(jié)果證實(shí)：當(dāng)患者tPSA處于灰區(qū)時(shí)，fPSA/tPSA對(duì)于早期診斷具有較高的參考價(jià)值，大量研究均證明fPSA/tPSA在PSA灰區(qū)是前列腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3，14-16 ]。一項(xiàng)多中心、大樣本的研究顯示：對(duì)于年齡>60歲者，PSA水平在4～10 ng/mL時(shí)，fPSA/tPSA聯(lián)合tPSA在診斷前列腺癌、高級(jí)別前列腺癌的檢出上要優(yōu)于單一的tPSA檢測(cè)[15]。一項(xiàng)針對(duì)亞洲人的研究提示：fPSA/tPSA對(duì)于PSA水平在2.5～10 ng/mL，對(duì)于高齡的患者(年齡>70歲)診斷價(jià)值優(yōu)于非高齡患者(0.642vs.0.603，P<0.05)[17]。一項(xiàng)大樣本研究也指出，無論直腸指檢是否有陽性發(fā)現(xiàn)，對(duì)于tPSA水平不超過2.5 ng/mL，fPSA/tPSA小于0.14時(shí)穿刺檢出率高達(dá)59%[3]，JAMES研究團(tuán)隊(duì)也報(bào)道了類似的研究結(jié)果[16]。目前fPSA/tPSA多應(yīng)用于PSA 在4～10 ng/mL時(shí)，即傳統(tǒng)PSA灰區(qū)，而對(duì)于PSA<4 ng/mL的患者容易忽視和漏診。有研究指出，PSA在2～4 ng/mL，直腸指檢陰性的實(shí)驗(yàn)組，前列腺癌的檢出率為8.7%[12],而對(duì)照組(PSA在4～10 ng/mL)檢出率29.9%。該研究結(jié)果也說明了即使正常水平的PSA，仍可以檢出不少的前列腺癌。該研究還指出，fPSA/tPSA選擇越低的閾值，穿刺針數(shù)與穿刺陽性針數(shù)比值越小，即檢出腫瘤所需的針數(shù)越少。而PSA正常的實(shí)驗(yàn)組相較于PSA灰區(qū)的對(duì)照組，檢出腫瘤所需對(duì)待針數(shù)要多。這就提示根據(jù)tPSA、fPSA/tPSA值調(diào)整穿刺針數(shù)是可行的，但該研究中實(shí)驗(yàn)組中的腫瘤患者及非腫瘤患者fPSA/tPSA對(duì)比無明顯差異(平均值/中位數(shù)為20.75/19.8vs.23.66/22.51，P=0.053)，因此仍不能說明fPSA/tPSA對(duì)于PSA在 2～4 ng/mL時(shí)腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值。值得注意的是低fPSA/tPSA值與高Gleason評(píng)分存在一定的相關(guān)性[18]。WALZ等[3]通過比較不同穿刺針數(shù)檢出率的差異發(fā)現(xiàn):雖然≥13針組檢出率較6針組高，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(25%vs.22.6%，P=0.9)；另一項(xiàng)研究表明12針穿刺法雖然在總體檢出率上較6針法高[19]，但檢出的多為低侵襲性的前列腺癌，并且研究結(jié)果顯示fPSA/tPSA值與穿刺方案的選擇對(duì)檢出率無明顯影響。綜合以上文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，fPSAT與tPSA的比值<0.16時(shí)，不僅對(duì)PSA灰區(qū)患者穿刺指征的選擇具有一定的參考價(jià)值，還對(duì)PSA前列腺癌的侵襲性具有潛在的預(yù)測(cè)作用，仍需大樣本多中心的前瞻性研究對(duì)上述結(jié)論加以證實(shí)。

2 前列腺體積(PV)

目前，對(duì)于前列腺體積，大多通過超聲間接測(cè)量，除測(cè)量前列腺的總體積外，還可以分別測(cè)量移行帶、外周帶的體積。超聲測(cè)量與實(shí)際體積的差異通常不超過20%[20-21]。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌更好發(fā)于小體積的前列腺，而大體積的前列腺所患腫瘤多為小體積腫瘤(<0.5 mL)[11，22]，例如PV<20 mL的患者腫瘤發(fā)病率是PV>60 mL的5倍[22]，究其原因是腺體總體積小意味著腫瘤相對(duì)體積大，檢出機(jī)率增高，而隨前列腺體積的增大，檢出率也逐漸降低。令人感興趣的是小體積腫瘤(<0.5 mL)更多見于大體積腺體，相對(duì)于小體積前列腺多為單發(fā)腫瘤的現(xiàn)象，大體積前列腺的小腫瘤常常為多發(fā)[23]。上述結(jié)論提示，根據(jù)腺體大小而增減穿刺針數(shù)理論上似乎是合理的。 MARIAPPAN等[23]根據(jù)不同體積設(shè)置不同的穿刺方案，PV每增加20 mL便增加2針，結(jié)論是增加穿刺針數(shù)組檢出腫瘤較傳統(tǒng)6針要多(P<0.05)，但該研究入組患者較少，且并未對(duì)穿刺陽性率進(jìn)行對(duì)比，此外增加穿刺針數(shù)組分組并未根據(jù)增加的針數(shù)而細(xì)分。UZZO等[24]證明了運(yùn)用6針穿刺法，當(dāng)PV<50 mL時(shí)檢出率為38%，而當(dāng)PV>50 mL時(shí)檢出率為23%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。一項(xiàng)1 356例患者大樣本的研究結(jié)果表明，根據(jù)PV的增加而逐步增加穿刺針數(shù)，穿刺陽性率也隨之提高，與小腺體12針穿刺組(PV<30 mL)相比，大腺體18針組(PV>60 mL)陽性率高出56%[25]。然而，單獨(dú)考慮PV顯然不能適用于臨床中遇到的各種各樣患者。TURLEY等[26]也證明了小腺體(PV<20 mL)前列腺癌的發(fā)病率是大腺體(PV>60 mL)的5倍。綜上所述，同樣穿刺針數(shù)下，大腺體患者采樣較小腺體患者少，漏診機(jī)率增高。因此結(jié)合PSA水平及PV的數(shù)值調(diào)整穿刺針數(shù)，有望在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高穿刺陽性率。

3 PSA密度(PSAD)

PSAD即tPSA與前列腺總體積的比值，因其綜合了tPSA及PV兩方面的因素，因此也被用于鑒別良性增生和惡性腫瘤所致的PSA增高。BENSON等[27]提出正確解讀PASD數(shù)值可降低PSA灰區(qū)患者的穿刺率。有研究顯示，在PSA灰區(qū)(4～10 ng/mL)，PSAD對(duì)PCa的診斷價(jià)值優(yōu)于fPSA/tPSA與tPSA，目前認(rèn)為PSAD的正常值<0.15，數(shù)值的越高惡性可能性越大[28]。結(jié)合PSAD可提高直腸指診陰性、PSA處于灰區(qū)患者的檢出率，減少不必要的穿刺。但若將PSAD>0.15選擇為唯一的穿刺指征，仍會(huì)漏診約30%的前列腺癌[29]。最近一項(xiàng)中國人的PSA及PSAD的受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC) 研究指出，相較于PSAD的臨界值選擇0.15時(shí)，敏感度為89.7%，而臨界值選擇0.12時(shí)敏感度可以提升至94.5%[30]。國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究表明，對(duì)于tPSA在2.5～10、10～20 ng/mL時(shí)，PSAD的總體有效率分別為41.7%和49.9%均優(yōu)于tPSA的39%和30.3%；當(dāng)PSA在10.1～20 ng/mL時(shí)，PSAD數(shù)值為0.33時(shí)總體有效率最高[31]。因此將PSAD作為決定是否穿刺的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)該結(jié)合TPSA具體的數(shù)值，而并非局限于0.15的正常參考值。前列腺體積、血清PSA濃度會(huì)隨著年齡增加而增加，OESTERLING等[32]的研究表明PV每升高30 mL，PSA會(huì)對(duì)應(yīng)升高0.04 ng，此外，超過60歲的男性PSA每年會(huì)增高0.04 ng/mL。PSAD作為PSA及PV二者的比值，本身亦會(huì)隨著年齡變化而變化。雖然PSAD在PSA灰區(qū)中診斷PCa的價(jià)值優(yōu)于PSA，但目前根據(jù)不同PSAD來決定穿刺針數(shù)的研究報(bào)道仍十分有限。

4 移行帶PSA密度(TZPSAD)

眾所周知，前列腺癌好發(fā)于外周帶，前列腺增生則好發(fā)于移行帶，二者均可導(dǎo)致PSA的增高。大多數(shù)PSA由移行帶細(xì)胞產(chǎn)生[33]，前列腺癌細(xì)胞也可產(chǎn)生PSA，因此，移行帶的TZPSAD可用于前列腺癌的鑒別診斷。移行帶體積可通過超聲測(cè)量確定，其計(jì)算公式類似于PSAD的計(jì)算，移行帶PSA密度(TZPSAD) =tPSA/移行帶體積(transition zone prostate volume， TZPV)。KALISH等[34]最先報(bào)道了TZPSAD在PSA灰區(qū)診斷價(jià)值，證明了TZPSAD在灰區(qū)的診斷價(jià)值優(yōu)于PSAD和PSA。有研究證明，前列腺癌的患者TZPSAD明顯大于前列腺增生的患者[35-36]；有學(xué)者通過ROC曲線分析指出tPSA 4～10 ng/mL時(shí)，TZPSAD優(yōu)于PSAD、PSA、PV和fPSA/tPSA,對(duì)于直腸指診陰性的患者，PSAD、TZPSAD均具有很高的診斷價(jià)值[35]。國內(nèi)的一項(xiàng)大樣本的研究表明，PSA在2.5～10、10～20 ng/mL時(shí)，包含有PSA、PV、PSAD、年齡等參數(shù)的傳統(tǒng)預(yù)測(cè)模型的診斷價(jià)值低于包含有TZPSAD的新型預(yù)測(cè)模型[36]。綜上所述，TZPSAD在PSA灰區(qū)具有很高診斷前列腺癌的價(jià)值，但目前仍缺乏關(guān)于PSA移行帶密度對(duì)于穿刺針數(shù)選擇的研究，我們推測(cè)，對(duì)于TZPSAD高的患者，增加外周帶的穿刺針數(shù)有望提高穿刺陽性率。

5 復(fù)合PSA密度(CPSAD)

PSA在血清中有游離PSA與復(fù)合PSA兩種形式。游離PSA在血清中主要與α1-抗胰蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合PSA。非腫瘤患者血清多為游離PSA,而前列腺腫瘤患者多為復(fù)合PSA，因此運(yùn)用復(fù)合PSA，可用于鑒別前列腺癌與良性疾病。有研究證實(shí)Pca患者血清里CPSA較非Pca患者高[37]。BRAWER等[38]的研究指出，在相同的敏感性下(95%)，CPSA的特異性優(yōu)于PSA(26.7%vs.21.8%)。MAEDA等[39]的研究也證明了復(fù)合PSA(compound prostate specific antigen，CPSA)診斷價(jià)值上優(yōu)于PSA，此外，他們還發(fā)現(xiàn)CPSAD、CPSA移行帶密度可以用于診斷前列腺癌。DJAVAN等[37]研究指出，當(dāng)PSA在4～10 ng/mL時(shí)，CPSAD優(yōu)于PSAD、PSA、fPSA/tPSA。 S?ZEN等[40]研究也有類似的結(jié)果，當(dāng)PSA在2.5～20 ng/mL時(shí)，不論直腸指檢是否陽性，CPSAD的曲線下面積(area under the curve，AUC)優(yōu)于PSA、PSAD、fPSA/tPSA。但在PSA在2.5～4 ng/mL時(shí),診斷價(jià)值就遜于PSAD。目前CPSAD的相關(guān)研究，并未對(duì)穿刺針數(shù)進(jìn)行分析，故需進(jìn)一步研究來闡明CPSAD在穿刺方案上的應(yīng)用價(jià)值。

6 前列腺健康指數(shù)(PHI)

前列腺健康指數(shù)(prostate health index，PHI)近年來引起較多學(xué)者的關(guān)注，已有許多研究證實(shí)PHI對(duì)于PSA水平在2～10 ng/mL的前列腺癌具有良好診斷價(jià)值[41-42]。國內(nèi)一項(xiàng)多中心的研究也指出，PHI選擇35作為穿刺的指征時(shí)，可以減少59.24%不必要的穿刺，并且僅漏診16.9%的前列腺癌及6.4%高Gleason評(píng)分腫瘤(Gleason評(píng)分≥7)[42];而選擇PHI值為28作為穿刺指征時(shí)，可以減少42%的穿刺而僅漏診6.62%的前列腺癌(無1例高Gleason≥7的腫瘤漏診)。DE等[43]的研究指出， Gleason評(píng)分≥7的前列腺癌患者PHI高于Gleason評(píng)分≤6的前列腺癌患者的PHI值(59.8±50.5vs.31.6±13.8)，提示高PHI值意味高Gleason評(píng)分。TAN等[44]的研究也證實(shí)了PHI值越高， Gleason≥7的腫瘤的檢出率也越高。而PHI對(duì)于穿刺方案選擇的指導(dǎo)價(jià)值，仍需多中心、大樣本、前瞻性的研究來證實(shí)。

7 小結(jié)與展望

前列腺穿刺雖然是泌尿外科的常規(guī)操作，然而目前穿刺的總體陽性率仍不能令人滿意，如何提高穿刺的陽性率使更多的早期前列腺癌患者得到及時(shí)的診治，一直是眾多泌尿外科醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)和努力的方向。PSA、PV、PSAD、PHI等參數(shù)在臨床中易于測(cè)量，對(duì)前列腺癌也具有不同的預(yù)測(cè)及參考價(jià)值，但許多臨床醫(yī)師對(duì)上述參數(shù)的解讀能力仍較為薄弱。將上述參數(shù)的數(shù)值與穿刺針數(shù)綜合分析，作為現(xiàn)有前列腺穿刺指征的補(bǔ)充，不同的患者采取個(gè)體化的穿刺方案，對(duì)于提高前列腺穿刺的總體陽性率無疑具有十分重要的臨床意義。