術(shù)前中性粒細胞淋巴細胞比值與淋巴細胞單核細胞比值評估非肌層浸潤性膀胱癌預后的臨床價值

王 瀟，拜合提亞·阿扎提，李曉東，李浩民，王玉杰

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆烏魯木齊 830054)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在我國男性全身惡性腫瘤中位居第七位，在歐美男性腫瘤中占第四位[1]，在西方國家大約75%的膀胱癌患者為非肌層浸潤性膀胱癌[2]。由癌癥引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)導致了相對的中性粒細胞和淋巴細胞減少，從而形成了一個腫瘤炎癥狀態(tài)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)性炎癥可以促進腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[4]?，F(xiàn)已有研究證實術(shù)前中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio， NLR)及淋巴細胞與單核細胞比值(lmyphocyte-monocyte ratio，LMR)與直腸癌、肝癌、乳腺癌、胃癌等預后有關(guān)[5-8]。多數(shù)研究認為[9-12]，NLR和LMR也與行根治性膀胱切除術(shù)的肌層浸潤性膀胱癌患者的預后有密切關(guān)系。關(guān)于NLR和LMR與非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌患者無復發(fā)生存時間相關(guān)性研究較少。本研究旨在探討NLR和LMR是否影響非肌層浸潤性膀胱癌患者無復發(fā)生存時間，以評估其臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2011年9月至2017年1月在新疆醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)的非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)患者。資料納入標準：①所有患者為新發(fā)病例，均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，且經(jīng)術(shù)后病理證實為非肌層浸潤性尿路上皮癌；②術(shù)前無感染、血液系統(tǒng)病、其他系統(tǒng)腫瘤、自身免疫病的患者；③術(shù)前1周外周血常規(guī)檢查，外周血白細胞未超過正常值上限或術(shù)前無感染等影響血常規(guī)的因素；④詳細的隨訪資料。資料排除標準：①合并其他部位腫瘤疾病、有自身免疫病患者；②術(shù)前已接受過放化療等輔助治療；③圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥；④合并慢性阻塞性肺疾病、心衰等影響術(shù)后恢復者。根據(jù)納入標準和排除標準，共收集270例患者資料，其中男211例(78.1%)，女59例(21.9%)；年齡20～85歲，中位年齡為63歲。T1期患者41例(15.2%)，Ta期患者229例(84.8%)。177例有吸煙史。術(shù)后23例行單純性TURBT，247例行TURBT+膀胱灌注化療(第一次膀胱灌注是患者術(shù)后24 h內(nèi))，膀胱灌注化療藥物為吉西他濱，用法為每周1次，連續(xù)8次，后每月1次，連續(xù)10次。

1.2研究方法患者術(shù)前1周左右行血常規(guī)檢查。根據(jù)血常規(guī)的中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)計算NLR，淋巴細胞和單核細胞計數(shù)計算LMR。結(jié)合以往文獻，選取NLR=2.4為臨界點，將患者分為低NLR組和高NLR組；同理以LMR=4.0為臨界點，分為低LMR組和高LMR組。分別比較兩組患者的性別、年齡、吸煙史、腫瘤數(shù)量和大小、病理分級、腫瘤T分期等指標的差異。分別比較低NLR組和高NLR組，低LMR組和高LMR組的無復發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)。

1.3隨訪采用門診復查或電話隨訪。門診隨訪一般為術(shù)后第1年每3個月1次，第2年起每半年1次，之后每年1次。末次隨訪時間為2018年3月。隨訪項目包括尿常規(guī)、膀胱鏡、腹部盆腔CT或B超等。無復發(fā)生存時間為首次確診為非肌層浸潤性膀胱癌至術(shù)后首次復發(fā)的時間，未復發(fā)者至患者死亡或最后隨訪截止的時間。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，所有計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確概率法檢驗。采用Kaplan-Meier法計算生存率、繪制生存曲線，用Log-rank檢驗比較各組的生存率。對單因素分析有意義的因素用Cox比例風險模型進行多因素生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1NLR、LMR與臨床因素的關(guān)系270例患者中高NLR組有98例，低NLR組有172例；高LMR組有172例，低LMR組有98例。統(tǒng)計顯示(表1)，高NLR組和低NLR組的腫瘤數(shù)量、病理分級、腫瘤T分期、復發(fā)及進展等比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而性別、年齡、腫瘤大小、吸煙史、灌注化療比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。高LMR組和低LMR組的性別、年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級、腫瘤T分期、吸煙史、灌注化療等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2無復發(fā)生存分析全組270例患者的中位無復發(fā)生存時間為75個月。用Kaplan-meier繪制生存曲線(圖1)，并用Log-rank檢驗，高NLR組和低NLR組無復發(fā)生存率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；而高LMR組和低LMR組無復發(fā)生存率比較無統(tǒng)計學意義(P=0.327)。同時，單因素分析結(jié)果提示腫瘤數(shù)量(P<0.001)、腫瘤大小(P=0.043)、病理分級(P<0.001)、腫瘤T分期(P<0.001)與患者的無復發(fā)生存時間有關(guān)。而性別(P=0.171)、年齡(P=0.715)、吸煙(P=0.127)、灌注化療(P=0.561)與患者的無復發(fā)生存時間無關(guān)。

2.3影響患者預后的多因素分析將單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標納入到Cox多因素分析，多因素分析(表2)，NLR(P=0.005)、病理分級(P<0.001)、腫瘤T分期(P=0.004)、腫瘤數(shù)量(P<0.001)是影響患者無復發(fā)生存時間的獨立因素。

表1NLR和LMR與患者臨床因素的關(guān)系(例)

臨床因素例數(shù)NLR≥2.4(n=98)<2.4(n=172)P值LMR≥4(n=172)<4(n=98)P值性別 男211751360.627125860.004 女5923364712年齡(歲) >6014954950.98382670.001 ≤6012144779031腫瘤數(shù)量 單發(fā)160481120.009104560.593 多發(fā)11050606842腫瘤大小(cm) ≤3227801470.408146810.630 >34318252617吸煙 無9341520.05458350.740 有1775712011463病理分級 G14124170.00630110.072 G21856012512065 G34414302222腫瘤T分期 Ta229761530.012148810.455 T14122192417灌注化療 是247901570.875158890.768 否23815149腫瘤復發(fā) 有7337360.00343300.318 無1976113612968腫瘤進展 有8620.021530.763 無2629217016795

NLR：中性粒細胞淋巴細胞比值；LMR：淋巴細胞單核細胞比值。

圖1 低NLR和高NLR組，低LMR和高LMR組無復發(fā)生存曲線比較

表2影響患者RFS的多因素分析

臨床因素HR95%CIP值腫瘤數(shù)量 單發(fā)1 多發(fā)2.8231.734～4.595<0.001腫瘤大小(cm) ≤31 >31.1080.612～2.0050.736病理分級

RFS：無復發(fā)生存期；NLR：中性粒細胞淋巴細胞比值;HR：相對危險度；95%CI：95%置信區(qū)間。

3 討 論

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見的腫瘤，在我國泌尿外科臨床上也是最常見的腫瘤之一。在全世界大部分地區(qū)，膀胱癌組織類型以移行細胞癌(也稱尿路上皮癌)為主。而NMIBC占初發(fā)膀胱癌的75%，TURBT是針對NMIBC的主要治療方式，術(shù)后堅持膀胱灌注更能降低腫瘤復發(fā)。因此，如何評估NMIBC術(shù)后的預后并以此預測腫瘤復發(fā)率高低、指導進一步的治療顯得尤為重要。

目前，許多研究人員已經(jīng)研究了癌癥患者標志物的臨床意義，基于細胞的血清生物標志物，如NLR，可以是簡單地代表腫瘤-宿主相互作用的有效生物標記物[13-14]。MORIZAWA等[15]發(fā)現(xiàn)對于行根治性膀胱切除術(shù)的患者，更高的NLR(≥2.6)是影響RFS的獨立因素。KAWAHARA等[16]也證明了膀胱癌患者中更高的NLR(≥2.38)有更高的腫瘤相關(guān)性死亡風險。以上研究重點關(guān)注那些接受根治性膀胱切除術(shù)的MIBC患者。MANO等[17]報告認為，對于NMIBC患者，NLR是腫瘤復發(fā)和疾病進展的獨立預測因子。OZALBACLI等[18]認為在高級別T1膀胱癌患者中高NLR與高復發(fā)率有關(guān)。

本研究分析了NMIBC患者NLR與復發(fā)率及進展率的關(guān)系。此外，也重點分析了NLR與無復發(fā)生存時間的關(guān)系，并繪制出生存曲線，以此來評估NLR是否與NMIBC患者預后有關(guān)。這是以往文獻所沒有的。本次結(jié)果提示高NLR與低NLR組比較腫瘤數(shù)量、病理分級、腫瘤T分期、腫瘤復發(fā)及進展有差異(P<0.05)，而灌注化療、吸煙史等(P>0.05)無差異。單因素分析結(jié)果提示，NLR、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、病理分級、腫瘤T分期與患者的無復發(fā)生存時間有關(guān)(P<0.05)，而多因素分析提示NLR、病理分級、腫瘤T分期、腫瘤數(shù)量是影響患者無復發(fā)生存時間的獨立因素，即對于NMIBC患者，病理級別越低，RFS越高；而T1患者的預后比Ta患者要差；相對于單發(fā)的NMIBC患者，多發(fā)的NMIBC患者術(shù)后復發(fā)率更高；但吸煙史、年齡、性別、腫瘤大小不是影響患者預后的獨立因素(P>0.05)。而BASSETT等[19]認為，對于NMIBC患者，吸煙者相較未吸煙者RFS要短。本研究結(jié)果與該文獻不同，可能與本研究樣本量較少、病史不完全準確有關(guān)。

此外，LMR在惡性腫瘤中也有預后價值，它與炎癥反應(yīng)引起的淋巴細胞減少和由循環(huán)單核細胞產(chǎn)生的腫瘤相關(guān)巨噬細胞增多有關(guān)。與腫瘤相關(guān)的巨噬細胞既能抑制也能促進癌癥進展。幾項研究已經(jīng)證明，LMR可以是預測惡性腫瘤患者臨床預后的一個強有力的生物標志物[14]。YOSHIDA等[20]發(fā)現(xiàn)對于行根治性膀胱腫瘤切除術(shù)患者，在圍手術(shù)期間LMR的變化與癌癥相關(guān)死亡率升高獨立相關(guān)。盡管LMR與肌層浸潤性膀胱癌預后有關(guān)，MIBC患者中高LMR組較低LMR組預后更好。但未有研究明確表明LMR是影響非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后預后的因素。本研究中，高LMR組和低LMR組的年齡、性別有差異。單因素分析結(jié)果提示，LMR與 NMIBC患者的預后無關(guān)(P>0.05)。這與以上文獻有所不同，考慮可能與本研究樣本量不足有關(guān)。

綜上所述，在NLR和LMR這兩個炎癥因子中，只有NLR為影響NMIBC患者預后的獨立因素，即NLR≥2.4是NMIBC患者RFS的獨立危險因素，NLR≥2.4的NMIBC患者術(shù)后復發(fā)率更高；而LMR不是影響NMIBC手術(shù)患者預后的獨立因素，這有待于進一步擴大樣本量及隨訪時間，再分析LMR與NMIBC預后是否有關(guān)。由于外周血血常規(guī)是一項常規(guī)、簡便且成本較低的化驗檢查，不會額外增加患者的經(jīng)濟負擔，是一項較好的預后預測指標，因此本研究結(jié)果對臨床工作有一定的指導意義。當然，本研究也有一定不足，因本研究是一項回顧性研究，樣本量有限，存在選擇性偏倚可能，后續(xù)有必要進行前瞻性研究。此外，此研究也未控制TURBT的治療、外科醫(yī)生的經(jīng)驗以及諸如治療延遲此類的因素。同時，相關(guān)的預后因素如淋巴血管浸潤和多樣的組織學未被評估。當然這需要進一步的動物細胞實驗及臨床研究來更好地驗證NLR及其他因素對NMIBC患者的預后價值。