Eur Urol：Certolizumab Pegol治療女性難治性間質(zhì)性膀胱炎/ 膀胱疼痛綜合征的有效性及安全性研究
——單中心隨機，雙盲，安慰劑對照試驗

李旭東 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征(interstitial cystitis/bladder pain syndrome,IC/BPS)是基于與膀胱相關(guān)的慢性盆腔疼痛、壓迫感或不適感而診斷出的，同時至少伴有一種其他尿路癥狀(如持續(xù)急迫排尿感或尿頻)，需排除混淆疾病。美國泌尿外科學(xué)會將之定義為“一種與膀胱充盈相關(guān)的不適感(憋脹、疼痛、壓迫感)，病史大于6周，合并下尿路癥狀，排除其他疾病，其中尿頻和疼痛是兩大要素”

IC/BPS的病因和病理生理學(xué)基礎(chǔ)尚不確定，目前沒有普遍有效的治療方法。常用藥物包括阿米替林、肝素、透明質(zhì)酸鈉、二甲基亞砜、局部麻醉藥及H2受體阻滯劑等，藥物治療只有50%的患者可以緩解，對那些傳統(tǒng)治療失敗的患者，迫切需要尋找有效的新方法。

自身免疫一直被認(rèn)為是IC/BPS可能病因之一。IC/BPS患者的性別、年齡分布和發(fā)病機理也與其他自身免疫性疾病相似。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是自身免疫性疾病的重要因素，他可介導(dǎo)自身免疫疾病中的過度炎癥反應(yīng)，造成目標(biāo)器官的損傷。

研究發(fā)現(xiàn)，在免疫性膀胱炎模型中，藥物降低TNF-α表達(dá)可使肥大細(xì)胞活化中斷，抑制了膀胱炎癥進展。早期研究也證實，TNF-α水平在IC/BPS患者的尿液或膀胱沖洗液中較正常升高，在潰瘍性IC/BPS的膀胱尿路上皮組織中高表達(dá)，在IC/BPS患者血清也會顯著升高。

Certolizumab Pegol是一種新型抗TNF-α藥物。與其他抗TNF-α藥物相比，Certolizumab Pegol更具有治療IC /BPS優(yōu)勢，它對人TNF-α具有很強的特異性，其聚乙二醇部分結(jié)構(gòu)能夠增加藥物血漿半衰期并抑制肥大細(xì)胞脫顆粒。

本次推薦研究[BOSCH PC.A Randomized,double-blind,placebo-controlled trial of certolizumab Pegol in women with refractory interstitial cystitis/bladder pain syndrome.European Urology, 2018,74(5)：623-630]通過單中心數(shù)據(jù)報道了Certolizumab Pegol治療難治性IC/BPS女性的療效和安全性。該研究為一項前瞻性、隨機、雙盲與安慰劑對照的RCT試驗，于2015—2017年在美國加利福尼亞州圣地亞哥醫(yī)院進行。納入樣本特征：女性，年齡18～65歲；間質(zhì)性膀胱炎癥狀評分(O’Leary-Sant Interstitial Cystitis Symptom Index，ICSI)≥7分，均為中度至重度IC/BPS患者；既往曾使用戊聚多糖、阿米替林、羥嗪，膀胱內(nèi)灌注肝素、利多卡因或二甲基亞砜等治療效果不佳。樣本量試驗組/安慰劑組=2/1。試驗組于第0、2、4及8周皮下注射Certolizumab Pegol 400 mg，安慰劑于相同時間皮下注射等容量生理鹽水。

評價指標(biāo)包括：總體反應(yīng)評分(Globa Response Assessment，GRA)，包括GRA疼痛指數(shù)、GRA尿急指數(shù)和GRA總體癥狀指數(shù)；間質(zhì)性膀胱炎問題指數(shù)(O’Leary-Sant Interstitial Cystitis Problem Index，ICPI)、ICSI、疼痛和尿急評定量表。研究者分別于第 2、4、10及18周進行評估。

結(jié)果：共篩選了73例患者，其中3例不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；70例達(dá)標(biāo)者首先接受IC/BPS生活指導(dǎo)和行為治療建議；24例患者癥狀得到改善，退出研究；4例患者認(rèn)為前往研究地點太困難了，放棄參加；最終42例患者納入研究，其中試驗組28例，安慰劑14例；研究中3例患者未能完成該研究， Certolizumab Pegol組中2例患者退出。安慰劑組中1例患者退出，脫失患者采用意向性分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

兩組間的人口基線水平和臨床特征無統(tǒng)計學(xué)差異。 Certolizumab Pegol組與安慰劑組相比，中位年齡(50vs. 54歲)，首次出現(xiàn)癥狀的時間(15vs.18歲)、每日排尿次數(shù)(13vs. 16次)、平均排尿量(168vs.108 mL)

終點指標(biāo)第2周時，Certolizumab Pegol組和安慰劑組之間沒有顯示出統(tǒng)計學(xué)差異，第4、10周，Certolizumab Pegol組逐漸顯示出差異性治療優(yōu)勢，第18周兩組數(shù)據(jù)相比：GRA疼痛指數(shù)(OR=17.3，P=0.002)，GRA尿急指數(shù)(OR=9.92，P=0.02)，GRA總體癥狀指數(shù)(OR=15.0，P=0.006)；ICSI評分為-3.6(95%CI： -6.9～-0.29，P= 0.03)，ICPI評分為-3.0(95%CI： -6.1～0.12，P= 0.042)，疼痛評分為-2.0(95%CI：-3.9～-0.15，P= 0.02),尿急評分為-1.7(95%CI：-3.5～-0.06，P=0.03)。

整個研究中，患者對Certolizumab Pegol耐受性良好，無嚴(yán)重不良事件，最常見并發(fā)癥為泌尿系感染。研究者在每次研究回訪時獲得患者尿液培養(yǎng)物，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果選用敏感抗生素進行治療，所有并發(fā)癥均得到控制。

研究者最終認(rèn)為：①與安慰劑治療相比，Certolizumab Pegol能夠使中度至重度難治性 IC/BPS的女性癥狀得到改善，藥物副作用較少，安全性高；②在開始藥物治療前，對IC /BPS患者進行咨詢，指導(dǎo)其進行自我生活管理和專業(yè)行為治療是非常有益的；③Certolizumab Pegol治療IC/BPS的準(zhǔn)確效果還需要大規(guī)模、長時間、多中心RCT研究才能證實。

點評：IC/BPS嚴(yán)重影響女性健康，其危害程度甚至高于糖尿病，部分患者不得不切掉膀胱來擺脫疼痛對機體的折磨。同時從診斷開始，IC/BPS也一直困惑著臨床醫(yī)生，過度診斷和漏診普遍存在，由于缺乏有效的診療手段，大部分治療有效率低于50%。用Certolizumab Pegol治療IC/BPS是一次有益的嘗試，其研究基礎(chǔ)建立在IC/BPS可能的發(fā)病機制上，取得了較好的臨床結(jié)果，但研究樣本量過少，兩組基線在排尿次數(shù)、平均排尿量雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但差值較大，研究結(jié)論偏倚明顯，正如作者所說，Certolizumab Pegol治療IC/BPS準(zhǔn)確效果還需要規(guī)模更大、時間更長、多中心RCT研究才能確定。