NEAT1與臨床腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

葉昆 曾聰 熊偉

核富集轉(zhuǎn)錄體1(nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1)是一種長度約為3.2 kb的非編碼長鏈RNA(long non-coding RNA, lncRNA)，其基因定位于人類第11號染色體(11q13.1)。NEAT1的分子生物學(xué)功能尚未完全明了，目前已知它對細(xì)胞核旁斑的形成與維持起重要作用, 對基因的表達(dá)起調(diào)控作用，實(shí)驗(yàn)中敲除NEAT1可導(dǎo)致核旁斑的崩解[1]。另有研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1通過對細(xì)胞核內(nèi)蛋白質(zhì)和RNA的“招募”機(jī)制進(jìn)行細(xì)胞免疫反應(yīng)與基因表達(dá)的調(diào)控[2]?，F(xiàn)有研究表明，NEAT1通過影響多種信號傳導(dǎo)通路，在多種腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮作用[3-9]。本綜述對NEAT1與人類腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)，旨在更新和提高從業(yè)者對NEAT1的認(rèn)識，以及進(jìn)一步發(fā)掘其潛在的臨床價值。

一、NEAT1的作用機(jī)制

NEAT1在細(xì)胞環(huán)境中的作用機(jī)制仍未十分明了，但早期研究發(fā)現(xiàn)，在果蠅行為人類剪接家族的核旁斑蛋白分離過程中，其參與了信使RNA的A-I編輯，雖然NEAT1本身不是A-I編輯的，但它仍然保留在細(xì)胞核中，據(jù)此有學(xué)者提出了NEAT1的架構(gòu)，即PSP1-p54nrb/NONO-NEAT1復(fù)合物的一個組成部分p54nrb/NONO通過依賴dsRNA的腺苷脫氨酶阻止這些含有3'UTR內(nèi)倒置重復(fù)Alu元素的mRNA的核出口，來參與A-I對編輯mRNA的保留[10-11]。

此外，Imamura等[12]和Hirose等[13]提出了NEAT1的另一種作用機(jī)制，即依賴于NEAT1的PSF/SFPQ對核旁斑的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。PSF/SFPQ是白細(xì)胞介素8 (IL-8)轉(zhuǎn)錄的抑制因子，當(dāng)細(xì)胞受到病毒感染后，NEAT1能夠誘導(dǎo)PSF/SFPQ從IL-8啟動子轉(zhuǎn)移到核旁斑，從而激活I(lǐng)L-8轉(zhuǎn)錄并隨之激活免疫反應(yīng)。NEAT1能夠調(diào)控RNA特異性腺苷脫氨酶B2(RNA-specific adenosine deaminase B2， ADARB2)的轉(zhuǎn)錄，在細(xì)胞受到蛋白酶體抑制而發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)后，NEAT1的表達(dá)上調(diào)，隨后NEAT1將PSF/SFPQ拘留至核旁斑，阻止其與ADARB2啟動子的結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致ADARB2的轉(zhuǎn)錄下調(diào)。

二、NEAT1與腎細(xì)胞癌

腎細(xì)胞癌(renal cell carcinima, RCC)是第三常見的泌尿生殖系統(tǒng)癌癥，約占所有癌癥的2%，其中腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinima, ccRCC)是最常見的RCC亞型[14]。Li等[15]發(fā)現(xiàn)NEAT1的表達(dá)與RCC患者的生存率并沒有直接顯著相關(guān)，但對于伴有NEAT1突變的RCC患者，其腫瘤細(xì)胞內(nèi)NEAT1的表達(dá)明顯增高，此類患者預(yù)后均較差。而在最新的研究中， Ning等[16]發(fā)現(xiàn)在ccRCC組織中，NEAT1的表達(dá)水平顯著上調(diào)，并且其上調(diào)程度與腫瘤的TNM分期、Fuhrman分級以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)；此外，通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，敲除NEAT1基因能夠抑制腎癌細(xì)胞中與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)相關(guān)的259個標(biāo)志物的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

三、NEAT1與膀胱癌

膀胱癌，尤其是尿路上皮癌(urothelial bladder cancer, UBC)是世界范圍內(nèi)最常見的男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有高復(fù)發(fā)率、全身轉(zhuǎn)移早的特點(diǎn)[17]。較早的研究報道了NEAT1在膀胱癌中發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抗細(xì)胞凋亡和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用[18]。而近來Guo等[19]發(fā)現(xiàn)在阿霉素抵抗的UBC組織和細(xì)胞中，NEAT1的表達(dá)顯著上調(diào)，而miR-214-3p的表達(dá)則表現(xiàn)為下調(diào)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除NEAT1能夠通過負(fù)性調(diào)控miR-214-3p的表達(dá)，抑制J82和T24細(xì)胞對阿霉素的敏感性，進(jìn)而提出NEAT1/miR-214-3p通過Wnt/β-catenin通路介導(dǎo)UBC對阿霉素的抵抗。

四、NEAT1與前列腺癌

前列腺癌是目前美國男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[20]，隨著我國經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生水平的提高，人民的生活方式逐漸西化，同時老年人口比例逐年上升，前列腺癌的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢。Chakravarty等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1可以改變靶基因啟動子的表觀遺傳譜，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)NEAT1是前列腺癌的致癌基因，可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長；在隨后的研究中，Chakravarty團(tuán)隊(duì)通過對去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)細(xì)胞中的lncRNA進(jìn)行普查發(fā)現(xiàn)，在所有被檢測的lncRNA中，NEAT1的表達(dá)量最高。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌細(xì)胞中，NEAT1的高表達(dá)可使其對雄激素受體拮抗劑產(chǎn)生抵抗[18]。最新來自于Xiong等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1在良性前列腺增生細(xì)胞系中表達(dá)量極低，在去勢敏感性前列腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)量較良性前列腺增生細(xì)胞系增高，而在CRPC細(xì)胞系中其表達(dá)水平顯著增高；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在CRPC細(xì)胞內(nèi)，NEAT1可與SRC3結(jié)合，進(jìn)而通過IGF1R/AKT途徑促進(jìn)癌細(xì)胞的生長，降低NEAT1的表達(dá)則可有效抑制CRPC細(xì)胞的生長。

五、NEAT1與食管癌

食管癌的發(fā)病率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中排第三位，其高復(fù)發(fā)率和高轉(zhuǎn)移率直接導(dǎo)致患者的高死亡率。食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)占原發(fā)性食管癌的90%以上[22]。Chen等[4]根據(jù)ESCC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及腫瘤的TNM分期進(jìn)行分組，對ESCC組織樣本中的NEAT1含量進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與癌旁組織相比，NEAT1在腫瘤組織中的表達(dá)顯著升高；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NEAT1可促進(jìn)ESCC細(xì)胞的增殖、提高其侵襲性、促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，并首次提出將NEAT1高表達(dá)作為ESCC的一個獨(dú)立致病危險因素。國內(nèi)另有學(xué)者在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NEAT1在ESCC細(xì)胞系中高度表達(dá)，而在敲除NEAT1之后，癌細(xì)胞的增殖速度及侵襲性均出現(xiàn)顯著下降[23]。

六、NEAT1與鼻咽癌

鼻咽癌是中國南方地區(qū)和東南亞地區(qū)最常見的鼻咽部惡性腫瘤[24]。Cheng等[5]研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1在鼻咽癌腫瘤組織和細(xì)胞系中均出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)的現(xiàn)象，且發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌細(xì)胞系中敲除NEAT1可抑制癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡；進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NEAT1通過抑制miRNA-124的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的生長。Liu等[6]也發(fā)現(xiàn)在鼻咽癌細(xì)胞中，敲除NEAT1可抑制細(xì)胞內(nèi)Ras-MAPK通路的活性，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖；動物實(shí)驗(yàn)則顯示，敲除NEAT1可抑制活體種植腫瘤的生長。

七、NEAT1與乳腺癌

乳腺癌是目前世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤[17]， NEAT1在乳腺癌中的作用則較為廣泛，現(xiàn)有研究結(jié)論基本一致：NEAT1在乳腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)，其上調(diào)可促進(jìn)癌細(xì)胞的生長與增殖，增加其侵襲性，并直接與疾病的臨床進(jìn)展相關(guān)[7,25-26]。目前關(guān)于乳腺癌中NEAT1的研究多已進(jìn)入機(jī)制層面，各方學(xué)者已就乳腺癌中NEAT1的具體作用機(jī)制進(jìn)行了深入探索，并提出了多條可能的作用途徑，例如通過調(diào)控miR-448或ZEB1等途徑促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展[27]。

八、NEAT1與非小細(xì)胞肺癌

肺癌是導(dǎo)致全球癌癥死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer, NSCLC)約占80%，是最常見的肺癌組織病理學(xué)類型[17]。近年來，越來越多研究發(fā)現(xiàn)NSCLC與NEAT1有顯著的相關(guān)性。Zhang等[8]通過比對NSCLC與癌旁組織發(fā)現(xiàn)，NEAT1在NSCLC中的表達(dá)顯著上調(diào)；同時發(fā)現(xiàn)在臨床生存率方面，癌組織中NEAT1表達(dá)量越高的患者，其總生存期越短；研究者進(jìn)一步通過細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在癌細(xì)胞中，NEAT1通過與miR-377競爭性結(jié)合，既可直接促進(jìn)NSCLC的生長，同時又可通過消除miR-377對E2F3的抑制作用，間接促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖。Wu等[9]發(fā)現(xiàn)，在NSCLC細(xì)胞系中，NEAT1能夠增加MAPK6的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的生長，敲除NEAT1則可抑制癌的生長。隨著研究的不斷深入，越來越多證據(jù)發(fā)現(xiàn)，NEAT1通過多種途徑促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展，敲除NEAT1則可以達(dá)到抑制NSCLC疾病進(jìn)展的效果。

綜上所述，NEAT1對多種類型腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后均產(chǎn)生影響，體現(xiàn)在對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、侵襲以及EMT等諸多環(huán)節(jié)的調(diào)控上。至少在上述幾種惡性腫瘤中，NEAT1目前被認(rèn)為是一種不良的預(yù)后因素。從現(xiàn)有的研究結(jié)論來看，不同類型腫瘤中NEAT1的作用機(jī)制不盡相同，即便在同一腫瘤類型中，NEAT1也可存在多條作用通路，研究NEAT1在多種腫瘤類型中普遍上調(diào)這一現(xiàn)象是否適應(yīng)其他類型腫瘤，以及NEAT1主要通過哪些信號通路來影響腫瘤生長，對于發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤治療靶點(diǎn)以及判斷腫瘤預(yù)后有著重要的意義，是將來研究的主要方向。