寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療進(jìn)展

張 棟，程 躍，嚴(yán)澤軍

(寧波市第一醫(yī)院泌尿外科，浙江寧波 315010)

前列腺癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[1]，預(yù)計(jì)2018年全球?qū)⑿略?27萬前列腺癌患者，死亡病例將高達(dá)35萬。在我國由于前列腺特異性膜抗原(prostate specific antigen，PSA)的篩查尚未普及化，部分患者初診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。既往這類患者只能接受以雄激素剝奪治療(androgen deprived therapy，ADT)為主的姑息性治療，隨著手術(shù)與放療技術(shù)的提高以及以阿比特龍為代表的多種新藥的上市，前列腺癌的治療手段越來越多，多項(xiàng)研究報(bào)道了對于寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌采用ADT聯(lián)合阿比特龍或多西他賽、行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶局部治療及免疫治療均能給患者帶來生存獲益。本文就寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療方式進(jìn)行綜述。

1 寡轉(zhuǎn)移的定義

1995年，HELLMAN和WEICHSELBAUM首先提出了寡轉(zhuǎn)移的概念——是指腫瘤在發(fā)生發(fā)展中介于局限性病變與廣泛轉(zhuǎn)移之間的一段過渡階段[2]。其腫瘤生物侵襲性較廣泛轉(zhuǎn)移溫和，且有研究發(fā)現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移與廣泛轉(zhuǎn)移的micro-RNA表達(dá)是有差異的[3]。針對寡轉(zhuǎn)移的研究，目前已在腎癌、肺癌等多領(lǐng)域開展[4-5]，多數(shù)研究也證明了原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的局部治療能給患者帶來生存獲益。寡轉(zhuǎn)移的概念已經(jīng)被大多數(shù)學(xué)者所接受。但是寡轉(zhuǎn)移的數(shù)目和部位仍有爭議，有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)轉(zhuǎn)移灶≤5個(gè)時(shí)，患者的預(yù)后與無轉(zhuǎn)移的患者比較無明顯差別；但當(dāng)轉(zhuǎn)移灶>5個(gè)時(shí)，患者的預(yù)后要顯著劣于≤5個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者[6]。在2017年的前列腺癌專家共識會議上，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為寡轉(zhuǎn)移指骨與淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，也有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為內(nèi)臟轉(zhuǎn)移仍屬于寡轉(zhuǎn)移。而在轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量上，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為≤3處轉(zhuǎn)移屬于寡轉(zhuǎn)移[7]。傳統(tǒng)檢查轉(zhuǎn)移灶的方法多采用骨掃描、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography，CT)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)，但這些方法對于低PSA的寡轉(zhuǎn)移患者診斷的敏感性不高[8]，如今前列腺特異性膜抗原靶向正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(Prostate-Specific Membrane Antigen Position Emission Tomography，PSMA-PET/CT)的應(yīng)用，使前列腺癌盆腔外轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性大大增加，原來不易發(fā)現(xiàn)的小病灶更易被影像所識別[9]。因此可能出現(xiàn)骨掃描的報(bào)告提示是寡轉(zhuǎn)移，而PET-CT上的結(jié)果顯示是多發(fā)轉(zhuǎn)移的情況?？傊?，寡轉(zhuǎn)移的定義仍需更多前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行研究。

2 寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌原發(fā)灶的局部治療

指南推薦對于預(yù)期壽命大于10年的局限性前列腺癌患者，可以首選手術(shù)或放療+ADT的聯(lián)合治療[10]，對于轉(zhuǎn)移性前列腺癌首選ADT為基礎(chǔ)的內(nèi)科治療。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)對于寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌可以先行局部治療，再行ADT治療，其依據(jù)是單純行內(nèi)分泌治療后的前列腺癌組織仍有100%活力，而殘留的原發(fā)灶釋放的促腫瘤生長因子和免疫抑制細(xì)胞因子能促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展及二次轉(zhuǎn)移[11]，此時(shí)局部治療可以起到減瘤的目的，緩解局部癥狀，并使患者生存獲益。PARKER等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)研究共納入2 061例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，隨機(jī)分為ADT+放療組與單純ADT組，結(jié)果顯示對于寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者聯(lián)合治療比單純ADT治療的OS提高了8%，并且放療相關(guān)副反應(yīng)發(fā)生率低。JANG等[13]將寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者分為兩組，一組采用單純ADT治療，另一組采用機(jī)器人輔助下的前列腺癌根治性手術(shù)+擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃術(shù)+輔助ADT治療。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者的無進(jìn)展生存率及腫瘤特異生存率明顯優(yōu)于單純ADT治療組。BOEVE等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)研究納入了432例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者并按照1∶1比例隨機(jī)分為ADT組與放療+ADT組，中位隨訪47個(gè)月，兩組患者的總生存(overall survival，OS)沒有明顯差別，但亞組分析顯示：聯(lián)合治療組有改善PSA<142 ng/mL、Gleason≤8分、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目<5處的這部分寡轉(zhuǎn)移患者的生存趨勢。然而上述研究都未行轉(zhuǎn)移灶相關(guān)的局部治療，并且BOEVE等的研究只列出骨轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目，并未計(jì)算內(nèi)臟轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移的情況，因此不排除寡轉(zhuǎn)移患者是多發(fā)轉(zhuǎn)移的情況。此外，既往大樣本的回顧性研究均表明寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌原發(fā)灶的局部治療能提高患者無進(jìn)展生存、腫瘤特異生存、總生存等指標(biāo)[15-19]。雖然目前寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌行局部治療仍有一些爭議，但對患者經(jīng)過嚴(yán)格的篩選及評估后，原發(fā)灶的手術(shù)或放療也是目前的選擇之一。

3 復(fù)發(fā)性前列腺癌寡轉(zhuǎn)移灶的治療

近年來關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究表明，除了早期來自原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移外，轉(zhuǎn)移灶本身也可能成為進(jìn)一步轉(zhuǎn)移的來源[20]?；谶@一理論，有學(xué)者提出基于轉(zhuǎn)移灶的治療可以采用手術(shù)或放療。該治療的目的是控制轉(zhuǎn)移灶、延遲疾病進(jìn)展及后續(xù)行ADT治療的時(shí)間，并提高患者的生活質(zhì)量。目前對轉(zhuǎn)移灶的局部治療在腎癌、 肺癌等都有應(yīng)用[4-5]，而在前列腺癌領(lǐng)域中，一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，對于復(fù)發(fā)性前列腺癌，轉(zhuǎn)移灶的減瘤性治療可推遲內(nèi)分泌治療的時(shí)間約為8個(gè)月，延長無PSA進(jìn)展生存約4個(gè)月[21]。多項(xiàng)前瞻性臨床研究證明針對淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移灶的立體定向放療可以改善寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌的無生化復(fù)發(fā)生存和無進(jìn)展生存[22-24]。但上述結(jié)論還需更多Ⅲ期臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

4 ADT為基礎(chǔ)的內(nèi)科治療

對于新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，ADT 仍是指南推薦的首選方案[25]。ADT治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌的應(yīng)答率可達(dá)80%，但是大部分患者經(jīng)過中位時(shí)間18～24個(gè)月的治療后都會發(fā)展成去勢抵抗性前列腺癌[26]。在這部分轉(zhuǎn)移性前列腺癌中，低轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者的PSA復(fù)發(fā)及臨床復(fù)發(fā)時(shí)間要顯著長于高轉(zhuǎn)移負(fù)荷患者[26]。目前許多學(xué)者正在探索治療低轉(zhuǎn)移負(fù)荷性前列腺癌的有效方式。KYRIAKOPOULOS 等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中共納入790例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，其中393例患者單純行ADT治療，397例患者行ADT+化療。結(jié)果表明雖然對于低負(fù)荷組聯(lián)合治療不能改善OS，但明顯延長了從轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的時(shí)間。GRAVIS的研究小組[28]發(fā)現(xiàn)ADT+多西他賽聯(lián)合治療能明顯提高高轉(zhuǎn)移負(fù)荷前列腺癌患者的OS，而對于低轉(zhuǎn)移負(fù)荷的前列腺癌，研究未發(fā)現(xiàn)能明顯改善OS。其原因可能是高轉(zhuǎn)移負(fù)荷前列腺癌患者預(yù)后更差，所以更能從多西他賽化療中受益，而低轉(zhuǎn)移負(fù)荷單純用ADT就能顯著延長OS，多西他賽化療帶來的藥物毒副反應(yīng)甚至可能超過患者的生存獲益。此外，有學(xué)者對STAMPEDE研究G組數(shù)據(jù)再分析，研究顯示接受阿比特龍+ADT治療比單獨(dú)ADT治療的3年腫瘤特異生存率增加7.1%，并且在無失敗生存、無骨相關(guān)事件生存、無轉(zhuǎn)移生存方面，聯(lián)合治療組顯著獲益。綜上，ADT聯(lián)合多西他賽或聯(lián)合阿比特龍能使部分寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者受益，但需要密切關(guān)注藥物的毒副反應(yīng)。

5 免疫治療

腫瘤免疫治療是通過重新啟動并維持免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法[29]。這種療法有一定的治療效果，而且還可避免對機(jī)體的損傷，因此近年來備受關(guān)注。近年來免疫治療在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌中的研究較多，也取得了非常重要的研究進(jìn)展。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌沒有明顯的生存獲益，但亞組分析顯示對于寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌，Ipilimumab能顯著提高無進(jìn)展生存及無病生存[30]，這提示在腫瘤全身廣泛轉(zhuǎn)移之前免疫治療可能是有效的。目前，也有數(shù)家機(jī)構(gòu)正在開展寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌免疫治療的臨床研究(NCT02489357 和NCT02020070)，相信在不久的將來這些項(xiàng)目的研究結(jié)果能給臨床治療起到指導(dǎo)作用。

6 總結(jié)及展望

既往轉(zhuǎn)移性前列腺癌強(qiáng)調(diào)的都是藥物綜合治療為基礎(chǔ)的全身系統(tǒng)性治療，而近年來的前瞻性研究及大樣本的回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)，對于寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌局部治療能給患者帶來生存獲益，但是對于不能耐受手術(shù)的患者，藥物治療還是首選的一線治療。因此，臨床醫(yī)生仍需要結(jié)合患者腫瘤分期、全身耐受情況、生活質(zhì)量期望值等選擇最適合干預(yù)的手段。為了更合理地給寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者提供治療建議，研究者需要進(jìn)行更加優(yōu)化的風(fēng)險(xiǎn)評估和分層分析，以確定不同治療方式的適用人群，尤其是需要增加此類前瞻性的隨機(jī)對照研究，獲得循證醫(yī)學(xué)等級更高的支持。