阿帕他胺(ARN-509)治療前列腺癌的研究進(jìn)展

虞 巍，何志嵩

(北京大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，北京 100871)

2018年最新全球統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，前列腺癌(prostatic cancer，PCa)在男性中的發(fā)病率及死亡率均占居男性腫瘤發(fā)病的第二位。僅2018年，全球PCa新發(fā)病例及死亡病例分別為127.6萬與35.8萬，在整個(gè)腫瘤發(fā)病及死亡中的占比分別高達(dá)7.1%與3.8%[1]。在中國，雖然男性PCa發(fā)病人數(shù)、死亡人數(shù)及年齡標(biāo)化發(fā)病率均大幅增加[2]；不過，近5年中國男性PCa的生存改善較為明顯，相對(duì)生存率逐年升高。盡管如此，目前中國PCa的發(fā)病率、死亡率及其造成的疾病負(fù)擔(dān)總體明顯增加，應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)防治工作[3]。

研究表明，雄激素受體(androgen receptor，AR)在PCa的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[4]。因此，AR是治療PCa的重要靶點(diǎn)。然而，隨著傳統(tǒng)AR靶向藥物治療時(shí)間的延長，PCa患者會(huì)出現(xiàn)治療效果降低的現(xiàn)象[5]。目前，研發(fā)針對(duì)AR的新型藥物已成為PCa治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。為此，本文將對(duì)新型AR靶向藥物—阿帕他胺治療PCa的研究進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 AR通路在PCa治療中的機(jī)制及重要性

AR是一種配體依賴型的反式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，與雄激素結(jié)合后，二聚體化，形成磷酸化活性結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)位進(jìn)入核內(nèi)；AR介導(dǎo)的雄激素信號(hào)傳導(dǎo)通路在調(diào)控前列腺上皮細(xì)胞增殖及凋亡的平衡、細(xì)胞的生長及分泌作用、維持男性生殖系統(tǒng)的功能方面起重要作用[6-7]。目前，隨著對(duì)PCa發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)展進(jìn)程大致包含以下4個(gè)階段：①雄激素依賴-AR依賴階段。PCa細(xì)胞的生長依賴于機(jī)體內(nèi)分泌循環(huán)中的高水平睪酮(testosterone，T)。②內(nèi)源性雄激素依賴-AR依賴階段。循環(huán)中的T被抑制后，PCa細(xì)胞生長可依賴于其自分泌或轉(zhuǎn)化雄激素前體物質(zhì)(如DHEA)獲得具有活性的雄激素。③雄激素非依賴-AR依賴階段。在沒有雄激素環(huán)境中，通過其他信號(hào)通路(如HER2/Neu、IL-6、Scr激酶或經(jīng)配體非依賴性雄激素受體剪接變體表達(dá)的其他物質(zhì))持續(xù)活化AR信號(hào)。④雄激素非依賴-AR非依賴階段。AR信號(hào)被完全抑制，其他未知致癌模式驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展[8]。從PCa進(jìn)展各階段可看出，其發(fā)生的早期主要依賴于雄激素的存在，而在發(fā)展過程中與AR介導(dǎo)的信號(hào)活化密切相關(guān)，但這種活化與外源性雄激素和受體結(jié)合無關(guān)，而是與PCa細(xì)胞內(nèi)源性雄激素合成、AR基因擴(kuò)增或突變、剪切變異體形成以及共刺激因子活化等相關(guān)[9-10]。總之，AR依賴信號(hào)活化在PCa進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，靶向AR藥物的研發(fā)將有助于控制PCa的進(jìn)展。

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，AR拮抗劑可分為甾體類與非甾體類兩種；兩者的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用及不良事件均有所差異。甾體類AR拮抗劑的代表藥物為醋酸環(huán)丙孕酮，與雄激素結(jié)構(gòu)相似，可降低睪酮水平，亦可結(jié)合于其他激素受體，存在肝臟毒性及心血管副作用；相對(duì)而言，非甾體類AR拮抗劑抗雄激素的活性較好，不存在甾體類藥物的激素樣副作用，所以在臨床上更為常用[8，11]。第二代AR靶向拮抗劑——比卡魯胺是前期應(yīng)用最為廣泛的PCa治療藥物，可與去勢治療聯(lián)合使用，共同阻斷雄激素信號(hào)；但對(duì)于晚期PCa患者，療效欠佳。此外，恩扎盧胺作為第三代非甾體AR拮抗劑，雖然被批準(zhǔn)用于晚期去勢抵抗性前列腺癌的治療，但長期使用后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)安全性及耐藥問題不容被忽視，尤其是對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)。隨著對(duì)AR結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能的進(jìn)一步了解，新一代強(qiáng)效AR拮抗劑-阿帕他胺(Apalutamide)被成功合成，并且已在臨床上表現(xiàn)出良好療效及安全性。2018年2月14日，美國FDA批準(zhǔn)阿帕他胺用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性PCa患者[12]。

2 阿帕他胺的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢及早期研發(fā)歷程

阿帕他胺是一種合成的聯(lián)芳基硫代乙內(nèi)酰脲化合物，相對(duì)于比卡魯胺與恩扎盧胺，阿帕他胺的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出一定AR信號(hào)拮抗優(yōu)勢。阿帕他胺與AR的親和力是比卡魯胺的7～10倍，其體外抗AR活性IC50值為16 nmol/L；而恩扎盧胺與AR的親和力是比卡魯胺的5～8倍，其相應(yīng)IC50為36 nmol/L。這提示阿帕他胺在較低濃度下就可表現(xiàn)出良好的AR拮抗作用；同時(shí)，即使在高濃度下，阿帕他胺也并未出現(xiàn)對(duì)AR的激動(dòng)活性，這就避免了非甾體類AR拮抗劑恩扎盧胺長期治療后拮抗劑轉(zhuǎn)變?yōu)榧?dòng)劑的缺點(diǎn)[13]。此外，有研究顯示，在AR過表達(dá)及攜帶比卡魯胺耐藥突變的細(xì)胞中，阿帕他胺亦能發(fā)揮充分的拮抗作用；阿帕他胺對(duì)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域F877L突變型AR的親和力是野生型AR的30～48倍[14]。這進(jìn)一步證實(shí)，阿帕他胺可有效抑制功能獲得性突變AR的活性。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與比卡魯胺相比，阿帕他胺可有效縮小前列腺癌腫瘤體積，抑制腫瘤生長、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；而且阿帕他胺可比恩扎盧胺更有效地抑制PCa生長[15]。這些研究均表明，相對(duì)于比卡魯胺與恩扎盧胺，阿帕他胺治療PCa更加有效。同時(shí)由于阿帕他胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度較恩扎盧胺低，提示癲癇發(fā)作等中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性事件的風(fēng)險(xiǎn)降低[13]，相關(guān)安全性更好。此外，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)均表明，阿帕他胺治療PCa患者安全有效且耐受性良好(表1[16-20])；阿帕他胺還可與PCa相關(guān)信號(hào)通路如PI3K靶向抑制劑依維莫司聯(lián)用治療PCa，表現(xiàn)出良好的療效；聯(lián)合使用阿帕他胺的患者前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)降低>50%超過51周[21-22]。

表1 已完成的阿帕他胺Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)

研究臨床試驗(yàn)分期患者例數(shù)患者群治療方案第12周PSA下降值中位TTPPRATHKOPF[16]Ⅰ30mCRPC阿帕他胺-43.20%NAKOLINSKY[17]Ⅰb57mCRPC阿帕他胺/AAP;ENZ未治或經(jīng)治患者PSA下降≥50%比例:67%(未治患者),15%(經(jīng)治患者)NANASMITH[18]Ⅱ51NM-CRPC阿帕他胺-85%24個(gè)月RATHKOPF[19]Ⅱ46mCRPC阿帕他胺;AAP未治或經(jīng)治患者-88%(未治患者)-22%(經(jīng)治患者)18.2個(gè)月3.7個(gè)月SMITH[20]Ⅲ1 207NM-CRPC(M0 CRPC)阿帕他胺安慰劑-90%+40%未達(dá)到TTPP3.7個(gè)月

TTPP(time to PSA progression)：至PSA進(jìn)展時(shí)間；mCRPC：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌；NM-CRPC：非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌；AAP：醋酸阿比特龍潑尼松；ENZ：恩扎盧胺；NA：不適用。

3 阿帕他胺Ⅲ期臨床試驗(yàn)——(SPARTAN研究)

一項(xiàng)納入了1 207例非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)患者的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(SPARTAN研究)結(jié)果顯示，阿帕他胺治療后，患者的估計(jì)中位無轉(zhuǎn)移生存期(metastases-free survival，MFS)由16.2個(gè)月顯著延長到40.5個(gè)月；而且至轉(zhuǎn)移時(shí)間和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)顯著延長。盡管阿帕他胺治療時(shí)間長于安慰劑，但兩者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率相近[23]。SPARTAN研究的進(jìn)一步隨訪將有助于明確患者接受阿帕他胺治療后的總體生存獲益情況。

4 目前進(jìn)行中/即將開展的Ⅲ期臨床研究

表2總結(jié)了目前進(jìn)行中或即將開展的Ⅲ期臨床研究，下文對(duì)主要的Ⅲ期臨床研究進(jìn)行闡述。

4.1 TITAN研究一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)納入了1 052例轉(zhuǎn)移的去勢敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC)(無論腫瘤負(fù)荷及危險(xiǎn)因素，同時(shí)包括既往使用過多西他賽化療)的患者，分別接受阿帕他胺聯(lián)用雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)或ADT單獨(dú)治療。主要研究終點(diǎn)為放射學(xué)無進(jìn)展生存期(radiological progression-free survival，rPFS)或總生存期(overall survival，OS)。該研究分為4個(gè)階段：招募階段(隨機(jī)化前最多28 d)、治療階段(28 d治療周期直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可接受的治療相關(guān)毒性反應(yīng))、治療結(jié)束階段(直至最后一劑研究藥物使用后30 d)以及生存隨訪階段。如果在中期分析或最終分析中獲得陽性研究結(jié)果，治療階段的患者可以選擇參加開放標(biāo)簽延伸階段，這將允許患者接受阿帕他胺治療約3年[24]。近期在2019-ASCO大會(huì)公布的首次中期結(jié)果[25]顯示，中位隨訪22.7個(gè)月時(shí)，阿帕他胺治療組(n=525)相比于安慰劑對(duì)照組(n=527)的2年rPFS率(68.2%vs. 47.5%；P<0.001)和OS率(82.4%vs.73.5%；P=0.005)都有顯著獲益，研究表明阿帕他胺使所有mCSPC患者的影像學(xué)進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了52%和33%；此外，其在次要終點(diǎn)方面也有一定優(yōu)勢，這些結(jié)果提示新型內(nèi)分泌治療在mCSPC的患者中早期使用獲益更多。

4.2 ACIS研究關(guān)于mCRPC患者的另一項(xiàng)研究是在未接受過化療的前列腺癌患者中進(jìn)行阿帕他胺聯(lián)用阿比特龍或阿比特龍單藥的Ⅲ期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，入組患者為983例。本研究的目的是評(píng)價(jià)阿帕他胺聯(lián)用阿比特龍對(duì)mCRPC患者rPFS及OS的獲益[26]。

4.3 ATLAS研究ATLAS研究的目的是在接受初次放療的高風(fēng)險(xiǎn)、局部或局部晚期PCa患者中，比較阿帕他胺加促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)激動(dòng)劑與比卡魯胺加GnRH激動(dòng)劑的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)；計(jì)劃入組1 496例患者。主要研究終點(diǎn)為MFS；隨訪為期84個(gè)月。該研究分為招募階段、治療階段、治療后階段及長期隨訪階段[27]。

4.4 阿帕他胺治療生化復(fù)發(fā)性前列腺癌的研究一項(xiàng)旨在明確阿帕他胺治療生化復(fù)發(fā)的PCa的隨機(jī)開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床研究，計(jì)劃納入504例PSA倍增時(shí)間≤9個(gè)月的生化復(fù)發(fā)PCa患者；基于PSA倍增時(shí)間(<3個(gè)月vs.3～9個(gè)月)對(duì)患者進(jìn)行分層，然后按照1∶1∶1比例隨機(jī)入組：地加瑞克(Degarelix) 單藥對(duì)照組、阿帕他胺+Degarelix治療組、阿帕他胺+阿比特龍/潑尼松+Degarelix聯(lián)合治療組。該研究的治療期將長達(dá)52周[28]。

4.5 阿帕他胺聯(lián)合放療及ADT治療前列腺癌的研究一項(xiàng)旨在比較阿帕他胺聯(lián)合或不聯(lián)合促黃體激素釋放激素類似物激動(dòng)劑(luteinizing hormone releasing hormone analogue agonist，LHRHa)治療局部PCa療效的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、雙臂、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃納入990例既往接受放療的PCa患者；按照1∶1比例患者隨機(jī)入組：ADT+放療組與阿帕他胺+ADT+放療組。主要研究終點(diǎn)為無瘤生存期(disease-free survival，DFS)；次要研究終點(diǎn)為PFS、OS及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(distant-metastasis free survival，DMFS)等。預(yù)設(shè)完成時(shí)間為2026年6月[29]。

4.6 阿帕他胺聯(lián)合ADT術(shù)前新輔助治療的研究一項(xiàng)旨在比較阿帕他胺聯(lián)合ADT術(shù)前新輔助治療局部進(jìn)展PCa療效的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)計(jì)劃納入1 500例準(zhǔn)備接受根治性切除PCa患者；患者隨機(jī)入組：阿帕他胺聯(lián)合ADT(AAP)組與ADT聯(lián)合安慰劑治療組。主要研究終點(diǎn)為病理學(xué)上完全反應(yīng)(pathologically complete response，pCR)與MFS；次要研究終點(diǎn)為無生化復(fù)發(fā)生存期及PFS等。預(yù)設(shè)完成時(shí)間為2027年12月[30]。

4.7 阿帕他胺治療非轉(zhuǎn)移性CRPC的研究為了明確阿帕他胺在上市前的用藥安全事件，一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床研究計(jì)劃500例非轉(zhuǎn)移性CRPC患者。所有患者既往均未接受手術(shù)治療。主要研究終點(diǎn)為患者自述治療相關(guān)不良事件及嚴(yán)重不良事件。不過，該臨床試驗(yàn)的招募患者僅限于南美國家，與SPARTAN研究結(jié)果可能存在一定的地域差異。預(yù)設(shè)完成時(shí)間為2021年7月[31]。

4.8 阿帕他胺聯(lián)合傳統(tǒng)療法治療復(fù)發(fā)PCa的研究一項(xiàng)旨在比較阿帕他胺聯(lián)合AAP及LHRH激動(dòng)劑與LHRH激動(dòng)劑或拮抗劑治療既往放療后復(fù)發(fā)PCa療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃納入400例PCa患者。主要研究終點(diǎn)為MFS；次要研究終點(diǎn)為無生化復(fù)發(fā)生存期及PSA谷值等。預(yù)設(shè)完成時(shí)間為2034年12月[32]。

表2 正在進(jìn)行的阿帕他胺Ⅲ期臨床試驗(yàn)

注：CRPC：去勢抵抗性前列腺癌；LHRHa：促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑；mCRPC：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌；MRD：微小殘留癌；MFS：無轉(zhuǎn)移生存期；DFS：無病生存期；DMFS：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期；TTF：至治療失敗時(shí)間；mCSPC，轉(zhuǎn)移的激素敏感性前列腺癌；OS：總生存期；rPFS：影像學(xué)無進(jìn)展生存期；AAP：醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松；NA：不適用。

5 未來注冊情況/展望發(fā)展方向

目前批準(zhǔn)用于PCa(尤其是mCRPC)治療的AR拮抗劑的長期生存改善尚不滿意；因此，仍然需要開發(fā)新型藥物。阿帕他胺作為一種新型AR拮抗劑，最近被美國FDA批準(zhǔn)用于非轉(zhuǎn)移性CRPC患者的治療[33]；2019年1月和2019年9月也分別獲得歐洲藥物管理局(European Medicines Agency，EMA)和中國國家藥品監(jiān)督管理局((National Medical Products Administration of China,NMPA)的批準(zhǔn)。SPARTAN Ⅲ期研究的結(jié)果也證實(shí)了阿帕他胺可顯著改善患者M(jìn)FS及癥狀進(jìn)展時(shí)間[16]；目前正在進(jìn)行的更多Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究將有助于我們對(duì)阿帕他胺在不同階段PCa治療中的潛在效能有進(jìn)一步的深入了解。