奧匹卡朋聯(lián)合左旋多巴治療帕金森病的療效及安全性分析

范秀博，李毓新，吉智，周琪，吳延佳

帕金森病是一種老年人群多見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多以一側(cè)肢體震顫或者活動(dòng)笨拙為起始癥狀并逐步進(jìn)展至對(duì)側(cè)肢體功能障礙，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀[1-2]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示65歲以上人群帕金森病患病率約為1.7%，70歲以上人群患病率上升至3%～5%，世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)帕金森病患病率上升速率將逐步增加，至2030年總基數(shù)可達(dá)500萬(wàn)，對(duì)患者本人、家庭、社會(huì)均造成巨大沖擊[3]。左旋多巴是目前帕金森病治療的最主要藥物，透過(guò)血腦屏障后轉(zhuǎn)化為多巴胺并發(fā)揮治療作用，但該藥生物利用度較低且藥物半衰期為1～3 h，存在起效緩慢、藥效持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)等劣勢(shì)，制約了其改善帕金森病病情的作用[3-4]。奧匹卡朋是新型外周兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑[5]，被推薦用于左旋多巴治療帕金森病患者的輔助治療，但目前關(guān)于奧匹卡朋、左旋多巴聯(lián)合應(yīng)用對(duì)帕金森病患者病情影響及其使用安全性的臨床研究開(kāi)展極少?，F(xiàn)觀察奧匹卡朋聯(lián)合左旋多巴用于首診帕金森病患者治療的療效及安全性，以期為后續(xù)此類(lèi)疾病患者治療藥物配伍方案的選擇提供參考、借鑒，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年6月—2018年3月西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科收治的首診帕金森病患者70例作為研究對(duì)象， 按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組38例、 研究組32例 。對(duì)照組：男20例，女18例，年齡45～76(59.37±11.85)歲；病程2～8(4.18±0.95)月；臨床分型：混合型21例，震顫型11例，強(qiáng)直型6例；Hoehn-Yahr分級(jí)：Ⅰ級(jí)7例，Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)18例，Ⅳ級(jí)3例；合并家族史7例。研究組：男17例，女15例，年齡47～75(59.09±12.67)歲；病程2～7(4.12±0.89)月；臨床分型：混合型18例，震顫型9例，強(qiáng)直型5例；Hoehn-Yahr分級(jí)：Ⅰ級(jí)6例，Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)13例，Ⅳ級(jí)2例；合并家族史5例。2組帕金森病患者的性別、年齡、病程、臨床分型、Hoehn-Yahr分級(jí)、家族史情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)入組標(biāo)準(zhǔn)： ①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制定的《中國(guó)帕金森病治療指南(第三版)》中對(duì)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②首次確診、既往無(wú)該病治療史；③年齡40～80周歲；④全程配合并完成治療及相關(guān)檢查項(xiàng)目。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)： ①合并血管性癡呆、嚴(yán)重精神病等所致認(rèn)知功能障礙；②合并基礎(chǔ)性肢體功能障礙；③合并糖尿病周?chē)窠?jīng)病變；④合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；⑤合并惡性腫瘤性疾??；⑥由于治療期間嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中斷者；⑦拒絕配合治療及隨訪，導(dǎo)致數(shù)據(jù)收集不完整者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者接受左旋多巴單一治療：芐絲肼左旋多巴初始計(jì)量62.5 mg口服， 2次/d(早晚)；治療過(guò)程中逐步增加藥物劑量(最大口服劑量250 mg/次)，服用頻率增加為3次/d，以4周為1個(gè)療程。研究組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加入奧匹卡朋50 mg口服， 1次/d，以4周為1個(gè)療程。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.4.1 自主神經(jīng)功能： 治療前及治療12周后，參照帕金森病自主神經(jīng)癥狀量表(SPOCA-AUT)評(píng)分[7]，評(píng)估2組患者的自主神經(jīng)功能障礙程度。SPOCA-AUT包括胃腸道、泌尿系統(tǒng)、心血管、體溫調(diào)節(jié)、瞳孔活動(dòng)、性功能等6方面，總分0～16分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)： 治療前及治療12周后，采集2組患者的空腹外周血分離血清備用，采用ELISA試劑盒檢測(cè)其中氧化應(yīng)激指標(biāo)活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、還原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量。

1.4.3 用藥安全性： 開(kāi)始治療至治療12周后對(duì)患者藥物不良反應(yīng)[胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐、食欲不振等)、“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象、日內(nèi)波動(dòng)現(xiàn)象、排尿困難、便秘、失眠癥、肝功能損傷]進(jìn)行監(jiān)測(cè)、記錄。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照改良Webester量表結(jié)果對(duì)2組患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]，該量表共10個(gè)項(xiàng)目，單項(xiàng)評(píng)分0～3分，總分0～30分，將療效以(1-治療后評(píng)分/治療前評(píng)分)×100%表示，>75%為痊愈，51%～75%為顯效，26%～50%為有效，<25%為無(wú)效。臨床有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 治療后，研究組患者的臨床有效率為96.88%，高于對(duì)照組患者的81.58%(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療效果比較 [例(%)]

2.2 自主神經(jīng)功能比較 治療前，2組SPOCA-AUT總分及各個(gè)項(xiàng)目評(píng)分值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，2組SPOCA-AUT總分及子項(xiàng)目中胃腸道、泌尿系統(tǒng)、心血管、瞳孔活動(dòng)評(píng)分值低于治療前(P<0.01)，體溫調(diào)節(jié)、性功能評(píng)分值與治療前比較無(wú)明顯差異(P>0.01)；且研究組SPOCA-AUT總分及子項(xiàng)目中胃腸道、泌尿系統(tǒng)、心血管、瞳孔活動(dòng)評(píng)分值低于對(duì)照組(P<0.05)，體溫調(diào)節(jié)、性功能評(píng)分值與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前，2組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)ROS、MDA、GSH、SOD含量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，2組血清ROS、MDA的含量低于治療前，GSH、SOD的含量高于治療前；且研究組血清ROS、MDA的含量低于對(duì)照組，GSH、SOD的含量高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.4 藥物不良反應(yīng) 治療期間，研究組患者胃腸道反應(yīng)、“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象、日內(nèi)波動(dòng)現(xiàn)象、排尿困難等不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組患者(P<0.05)；2組間便秘、失眠癥等不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組均未發(fā)生肝功能損傷，見(jiàn)表4。

3 討 論

帕金森病的主要病理改變是腦紋狀體—黑體變性，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元凋亡、紋狀體多巴胺含量顯著下降、黑質(zhì)殘留神經(jīng)元胞質(zhì)中路易小體出現(xiàn)?；颊咴诩膊≡缙诳蔁o(wú)任何異常表現(xiàn)，直至黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡50%以上、紋狀體多巴胺含量下降80%以上時(shí)才出現(xiàn)靜止性震顫等典型癥狀體征[9]。左旋多巴是目前帕金森病治療最有效的藥物，但該藥服用后僅有1%經(jīng)中樞轉(zhuǎn)化為多巴胺并發(fā)揮作用，其余99%的藥物在腦外代謝為脫羧成多巴胺，導(dǎo)致該藥起效緩慢[10-11]。奧匹卡朋是一種新型COMT選擇性可逆抑制劑，可通過(guò)抑制COMT功能、減少左旋多巴外周降解而增加其進(jìn)入腦組織的含量，在相同藥物劑量下增加左旋多巴的治療作用[12-13]。本文中研究組患者接受奧匹卡朋聯(lián)合左旋多巴治療，治療12周后有效率達(dá)96.88%，單用左旋多巴的對(duì)照組患者治療相同時(shí)長(zhǎng)后有效率為81.58%，說(shuō)明奧匹卡朋輔助治療在提升帕金森病患者治療效果方面的可靠性。

表2 2組自主神經(jīng)功能評(píng)分比較分)

表3 2組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)含量的比較

表4 2組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

隨帕金森病病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)一系列自主神經(jīng)功能障礙，是帕金森病患者最嚴(yán)重、最持久的非運(yùn)動(dòng)癥狀，其發(fā)生機(jī)制未完全明確，推測(cè)與路易小體累及迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核及周?chē)窠?jīng)所致[14-16]。SPOCA-AUT是目前臨床評(píng)估帕金森病患者自主神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重程度的最可靠量表之一，李書(shū)征[17]研究證實(shí)隨帕金森病病情優(yōu)化SPOCA-AUT各項(xiàng)評(píng)分值下降。本文中2組患者治療后SPOCA-AUT總分及胃腸道、泌尿系統(tǒng)、心血管、瞳孔活動(dòng)評(píng)分值均呈下降趨勢(shì)，且研究組上述評(píng)分值下降更為顯著，說(shuō)明奧匹卡朋輔助治療可進(jìn)一步減輕帕金森病患者上述幾個(gè)方面的自主神經(jīng)功能損傷。但帕金森病患者在體溫調(diào)節(jié)、性功能兩方面的功能并未得到優(yōu)化，推測(cè)與患者主觀感受的偏差、藥物治療時(shí)間不夠長(zhǎng)、入組病例數(shù)相對(duì)較少等均有關(guān)。

研究指出，氧化應(yīng)激是神經(jīng)元變性—死亡的早期事件，該過(guò)程中產(chǎn)生的過(guò)量ROS并通過(guò)細(xì)胞膜靶標(biāo)將刺激信號(hào)傳至胞內(nèi)、誘發(fā)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及細(xì)胞凋亡[18]。由于中腦黑質(zhì)由于自身保護(hù)機(jī)制相對(duì)薄弱、小膠質(zhì)細(xì)胞比例較高、聚集了高濃度Fe3+等原因，大腦組織細(xì)胞對(duì)ROS極為敏感[19]。多巴胺能神經(jīng)元凋亡后數(shù)量減少，殘余神經(jīng)元的代謝活動(dòng)代償性增強(qiáng)并導(dǎo)致H2O2合成增加、OH自由基毒性聚積，細(xì)胞處于嚴(yán)重氧化應(yīng)激狀態(tài)，最終氧化應(yīng)激—多巴胺能神經(jīng)元凋亡兩者形成惡性循環(huán)[20-21]。本文中2組患者治療后血清ROS、MDA等氧化指標(biāo)的含量下降，GSH、SOD等抗氧化指標(biāo)含量增加，且研究組患者治療后上述指標(biāo)的變化更顯著，說(shuō)明奧匹卡朋輔助治療增強(qiáng)左旋多巴作用后可進(jìn)一步抑制帕金森病患者的全身氧化應(yīng)激反應(yīng)，這是帕金森病患者病情優(yōu)化的間接證據(jù)，也從氧化應(yīng)激層面再次說(shuō)明奧匹卡朋輔助治療的優(yōu)越性。

嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)不僅可阻礙藥物治療效果實(shí)現(xiàn)，甚至可威脅患者生命安全。左旋多巴長(zhǎng)時(shí)間使用后可出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，主要包括胃腸道反應(yīng)、“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象、日內(nèi)波動(dòng)現(xiàn)象、排尿困難，由外周產(chǎn)生過(guò)多多巴胺所致[22]。本文中研究組患者治療期間上述不良反應(yīng)發(fā)生率大幅下降，主要與奧匹卡朋應(yīng)用后減少左旋多巴的外周降解、促進(jìn)其中樞作用相關(guān)。奧匹卡朋本身也可出現(xiàn)一些藥物不良反應(yīng)，主要包括便秘、失眠癥、肝功能損傷等，其中肝功能損傷是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)[23]。本文中研究組患者治療期間便秘、失眠癥發(fā)生率并未顯著增加，且2組患者均無(wú)1例發(fā)生肝功能損傷，說(shuō)明奧匹卡朋本身不會(huì)使患者出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)，安全性可控。

由此可見(jiàn)，帕金森病患者接受奧匹卡朋聯(lián)合左旋多巴治療，可顯著提升治療效果并減輕自主神經(jīng)功能損傷、全身氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)減少左旋多巴所致藥物不良反應(yīng)發(fā)生。奧匹卡朋輔助治療在療效及用藥安全性方面均十分可靠，有望成為日后帕金森病患者治療的最重要輔助用藥之一，但本研究收集病例數(shù)相對(duì)較少，奧匹卡朋上市至今時(shí)間相對(duì)較短，有待后續(xù)大樣本、長(zhǎng)時(shí)間研究進(jìn)一步明確其作用價(jià)值及藥物安全性。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

范秀博、吳延佳：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)；李毓新、吉智：分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;周琪：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析