感染后機化性肺炎臨床診斷及治療分析

何彥俠，李秀業(yè)，熊鑫，吳文杰，薛兵

機化性肺炎是間質性肺疾病的一種，胸部CT典型表現(xiàn)為下肺、外周分布為主的實變影像，臨床可表現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等癥狀，主要治療措施為糖皮質激素。機化性肺炎既可為特發(fā)，亦可為繼發(fā)，常見繼發(fā)原因有風濕免疫疾病、特殊藥物、吸入顆粒粉塵等，感染亦為機化性肺炎繼發(fā)病因，但容易為臨床醫(yī)師所忽視。目前對于感染后機化性肺炎的系統(tǒng)性研究國內較少，臨床認識不足，筆者對其臨床特點、尤其是診斷以及治療資料，進行深入分析，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 搜集2005年1月—2017年12月清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院呼吸內科診斷的感染后機化性肺炎16例患者，同時對Pubmed數(shù)據(jù)庫及CKNI數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間為從建庫至2017年12月，檢索詞有“organizing pneumonia induced by infection”“organizing pneumonia associated with infection”“organizing pneumonia and infection”“機化性肺炎、感染”，從中選擇符合此研究要求的病例研究，搜集出54例感染后機化性肺炎病例資料，共70例患者入組。其中男41例，女29例，年齡23～80(41.5±36.2)歲，發(fā)病至就診時間3～92 d。其中HIV患者17例，合并糖尿病10例，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，合并銀屑病1例，余患者無明確免疫低下疾病，有吸煙史42例。

1.2 臨床表現(xiàn) 70例患者中，66例存在咳嗽、咯痰，其中22例見黃色膿痰，余44例為干咳或伴有少量白色黏痰，63例存在不同程度的呼吸困難，59例存在發(fā)熱，18例主訴消瘦、乏力，8例并存關節(jié)疼痛，但均無明顯關節(jié)紅腫，3例并存胸痛，1例咯血。肺部查體無明顯特異性，48例可及吸氣相濕啰音，3例存在呼氣相干啰音，余未及明確陽性體征。

1.3 實驗室檢查 所有入組患者均紅細胞沉降率或C反應蛋白不同程度的增高，除了17例HIV存在白細胞減低外，其余患者白細胞正?；虿煌潭鹊脑龈摺?9例患者入院時均存在不同程度的低氧血癥。行氣管鏡肺泡灌洗細胞學分類52例，其中24例淋巴細胞為主，28例中性粒細胞為主。32例患者顯示肺功能結果，13例肺通氣功能未見明顯異常，余19例顯示混合性通氣功能障礙，且均有不同程度的彌散下降。

1.4 影像學檢查 70例患者進行胸部CT檢查，其中45例以斑片或帶狀實變?yōu)橹鳎?5例單側分布，20例雙側分布，可伴有支氣管充氣征、散在磨玻璃影、結節(jié)影，2例伴有少量胸腔積液；20例呈雙肺間質樣病變伴滲出；5例為局灶團塊性分布，考慮為局灶性機化性肺炎，3例位于右肺，2例位于左肺，最大直徑2～6.5 cm，靠近胸膜，均可見不同程度的胸膜反應，3例團塊周邊可見磨玻璃影像，2例團塊內見液性暗區(qū)，1例周邊見樹芽樣滲出。

1.5 病原學診斷及分布 血清及尿抗原檢測41例，痰培養(yǎng)2例，咽拭子核酸檢測5例，肺泡灌洗檢測7例，肺活檢20例。5例局灶性機化性肺炎中，確診為大腸埃希菌及肺炎克雷伯桿菌感染各1例，腺病毒感染1例，均肺泡灌洗液檢測確診；甲流病毒感染1例，經(jīng)咽拭子核酸檢測確診；1例為結核感染，經(jīng)肺活檢病理確診。其余65例患者中，病毒感染29例，其中HIV感染17例(均為血清學診斷)，甲型流感病毒感染6例(4例咽拭子核酸檢測診斷，2例同時肺泡灌洗液檢測診斷)，巨細胞病毒感染3例(血清學檢測診斷)，乙型流感病毒2例(血清學檢測診斷)，帶狀皰疹病毒感染1例(肺泡灌洗檢測診斷)。新型隱球菌感染8例(均為活檢病理確診，其中5例血清隱球菌抗原檢測同時陽性)。分枝桿菌感染6例(均為活檢病理確診)。軍團菌感染7例(均為尿軍團菌抗原檢測診斷)。支原體感染7例(均為血清學診斷)。金黃色葡萄球菌及銅綠假單胞菌感染各1例(均為痰培養(yǎng)診斷)。曲霉菌3例、奴卡菌及放線菌感染各1例(均為活檢病理確診)。大腸埃希菌1例(肺泡灌洗培養(yǎng)診斷)。

1.6 誤診情況 70例患者中，50例誤診為單純肺部感染而反復調整抗生素，癥狀改善不佳或持續(xù)加重，進一步侵入檢查，機化性肺炎才得以確診；8例誤診為單純隱源性機化性肺炎；3例誤診為肺癌，1例誤診為肺膿腫，另8例情況不明。

1.7 治療與轉歸 所有患者入院后均給予經(jīng)驗性抗感染治療，13例患者初始抗感染無效，給予氣管鏡活檢或外科肺活檢，明確機化性肺炎的同時查找到明確致病菌，在更改抗感染方案的同時，給予全身糖皮質激素應用，癥狀好轉。8例初始治療無效，肺活檢病理提示為機化性肺炎，給予糖皮質激素后癥狀仍進展，重復肺活檢3例見分枝桿菌，1例見奴卡菌，加用對應抗感染，癥狀及影像好轉。37例入院初始進行血清、尿、痰、支氣管鏡灌洗病原學檢測等，明確致病菌，但依據(jù)病原學結果抗感染，癥狀仍持續(xù)惡化，隨后進行肺活檢病理提示機化性肺炎后，加用糖皮質激素，35例患者癥狀及影像學好轉，1例HIV感染及1例巨細胞病毒感染伴機化性肺炎患者病情繼續(xù)進展，最終死亡。12例初始治療后癥狀完全或部分好轉，但監(jiān)測肺部影像顯示肺部陰影吸收不佳，進一步氣管鏡或外科肺活檢病理提示機化性肺炎，其中3例加用糖皮質激素，癥狀好轉，余9例未予任何治療，隨訪1年病情無復發(fā)，影像學顯示5例病灶縮小，4例病灶無明顯變化。

2 討 論

機化性肺炎是間質性肺炎的一種，典型胸部CT表現(xiàn)為以下肺、胸膜下分布的片狀滲出實變影[1-2]，但少數(shù)情況下，機化性肺炎亦可表現(xiàn)為局灶性結節(jié)或大塊實變，稱為局灶性機化性肺炎[3]。機化性肺炎的發(fā)生與各種損傷導致的非特異炎性反應有關，常見原因有組織膠原性疾病、藥物、放療等，感染亦可引起隱源性機化性肺炎的發(fā)生，但容易為臨床所忽視。

目前，感染繼發(fā)機化性肺炎的詳細機制尚不完全清楚，一般認為下呼吸道出現(xiàn)病原體感染，首先損傷肺泡上皮細胞，隨后觸發(fā)T淋巴細胞及中性粒細胞的聚集、增殖及活化，導致各種炎性細胞因子的分泌，包括各種促纖維因子，最終引起纖維母細胞的活化增生，啟動纖維增生及肉芽腫形成的過程，如及早干預，這個過程可完全可逆，但如果不能早期識別，雖應用糖皮質激素，亦無法扭轉其病理進展，可發(fā)展為肺纖維化，導致不可逆轉的活動耐量受損[4-5]。局灶性機化性肺炎是機化性肺炎的一個特殊類型，與隱源性機化性肺炎相似，目前認為引起局灶性機化性肺炎的繼發(fā)病因最常見的為感染。在本研究中，5例患者病灶呈現(xiàn)外周局灶性分布，考慮為局灶性機化性肺炎。Melloni等[6]的研究顯示，超過1/2的局灶性機化性肺炎患者存在反復呼吸道感染病史，因此推測局灶性機化性肺炎的形成與感染密切相關。另外一項研究顯示，局灶性機化性肺炎活檢病理提示常伴隨中性粒細胞的浸潤[7]，支持局灶機化性肺炎與感染相關的理論。本研究中共包括5例FOP患者，其中2例細菌感染，2例病毒感染，1例為結核感染，均發(fā)生在外帶肺野，推測由于外周肺野炎性反應引流不暢、炎性反應吸收較慢或吸收不完全有關。

機化性肺炎臨床癥狀與感染引起的臨床癥狀較為相似，臨床癥狀不特異，發(fā)熱癥狀多見，影像學表現(xiàn)多樣，多數(shù)呈斑片實變[8-9]，疾病初始很難與肺部感染性疾病鑒別，而對于感染后機化性肺炎患者，在已經(jīng)明確存在致病菌的基礎上，病情出現(xiàn)遷延或復發(fā)，臨床更容易一味調整抗感染治療，而忽視合并機化性肺炎的可能，對于隨后的病情反復，臨床更容易認為原發(fā)感染反復或繼發(fā)新病原菌感染可能性大，常見處理為反復進行病原體檢測并調整抗生素，造成病情的延誤。因此，感染后機化性肺炎最常誤診為單純感染性疾病，單純根據(jù)臨床癥狀及肺部影像極難對二者做出鑒別。對于感染后機化性肺炎的診斷，最重要的是臨床醫(yī)師需要加強對此病的診斷意識，病情改善不佳的患者及早進行侵入性檢查，需要注意的是，與隱源性機化性肺炎不同，感染后機化性肺炎病灶分布常與發(fā)病初始部位相關，與原發(fā)感染部位一致或鄰近原感染部位出現(xiàn)，而并非總是以下肺為主，因此當發(fā)生部位不典型時，臨床不可輕易否決機化性肺炎的可能。

機化性肺炎多數(shù)呈斑片分布，極少部分患者可呈囊性、空洞樣改變[10]，與結核或惡性空洞有時難以鑒別。此研究未見空洞改變的機化性肺炎，多數(shù)為斑片實變，部分患者呈現(xiàn)間質樣影像，少部分機化性肺炎可呈局灶性分布，稱為局灶性機化性肺炎，容易誤診為肺癌。FOP特征性的影像學特點：多發(fā)于右肺，但其他肺葉亦可發(fā)生，形態(tài)常不規(guī)則，最常表現(xiàn)為楔形團塊，常臨近胸膜，邊緣模糊，可見臨近胸膜肥厚，胸膜下脂肪間隙清晰，上述特點有利于與肺癌的鑒別[11-12]，但在部分FOP、尤其部分小病灶FOP影像學表現(xiàn)為小結節(jié)，合并空泡征、肺血管穿行等表現(xiàn)與腺癌影像學表現(xiàn)極為相似，單純臨床及影像學上與肺癌鑒別仍極為困難，因局灶性機化性肺炎常外周分布，局部經(jīng)皮穿刺易于操作，對于臨床初步排查具有推薦意義。

機化性肺炎一般實驗室檢查并無特異性，支氣管肺泡灌洗細胞學分類可在一定程度上提示機化性肺炎的存在，一般認為肺泡灌洗液淋巴細胞比例超過25%應注意機化性肺炎可能[13]，肺泡灌洗液CD4/CD8通常小于1[14]。但此研究顯示52例肺泡灌洗液細胞分類結果中，不足50%的患者以淋巴細胞為主，很多感染后機化性肺炎患者肺泡灌洗液以中性粒細胞比例為主，考慮與感染持續(xù)存在有關。既往很多研究顯示感染好轉后繼發(fā)機化性肺炎肺泡灌洗液亦可以中性粒細胞為主[15]，在少部分病例，CD4/CD8不降低反而增高[16]，機制并不完全清楚。感染后機化性肺炎的診斷最終仍需要依賴于病理檢查，此研究顯示，入組患者中，僅少部分患者通過氣管鏡活檢或經(jīng)皮穿刺肺活檢確診，大部分患者進行了外科肺活檢，因此鑒于氣管鏡活檢及經(jīng)皮肺活檢取到的標本量有限，上述檢查病情仍不明確時，應積極進行外科肺活檢。

本研究顯示，感染后機化性肺炎的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為2類，一類患者可表現(xiàn)初始抗感染或針對感染病原體治療后，癥狀始終不緩解，活檢病理顯示感染與機化性肺炎并存。另一類患者給予抗感染治療后，臨床癥狀一過性好轉或完全緩解，但2～3周后才出現(xiàn)機化性肺炎的相應癥狀及影像學表現(xiàn)。由此研究可以看出，感染與機化性肺炎發(fā)生的時間界限并不清晰，且在各個個體之間發(fā)生的時間差別較大，部分患者機化性肺炎與感染并存發(fā)生，而在部分患者則在感染治愈后，炎性反應卻仍未終止，過度的炎性反應鏈仍在進展，從而導致機化性肺炎的發(fā)生[17]。因此，感染后機化性肺炎最常見誤診為單純肺部感染，認為疾病進展與感染控制不佳或新發(fā)感染有關，反復調整抗生素無效方才進行侵入性檢查，為機化性肺炎診斷延誤最主要的原因。對于初步診斷肺炎但初始治療無反應的，或抗感染治療癥狀好轉但隨后病情復發(fā)的患者，或癥狀好轉但影像學吸收不佳的患者，應加強對感染誘發(fā)機化性肺炎的診斷意識，對于此類患者，查找病原學的同時，更積極地進行肺泡灌洗、氣管鏡活檢查找診斷線索，必要時應行肺活檢；另一方面，本研究中8例活檢顯示為機化性肺炎，但給予糖皮質激素治療無效，重復活檢提示奴卡菌、結核菌感染。對病理提示機化性肺炎但糖皮質激素治療欠佳的，應注意繼發(fā)因素的查找，除了進行風濕免疫、特殊藥物等常見繼發(fā)原因的排查，感染亦應成為繼發(fā)病因排查原因之一，切不可盲目予糖皮質激素加量，造成病情延誤。

總之，感染誘發(fā)機化性肺炎可能是一個被臨床低估的疾病，可發(fā)生于各種病原體感染之后，可以與感染伴隨發(fā)生，亦可在感染控制之后繼發(fā)發(fā)生，單憑臨床癥狀及影像鑒別較為困難，對于感染癥狀控制不佳、或影像學改善不佳的患者，臨床醫(yī)師應想到感染后機化性肺炎的可能，避免抗生素的過度經(jīng)驗性應用；而對于病理提示機化性肺炎但糖皮質激素治療效果欠佳的患者，亦應避免糖皮質激素的輕率加量，而應首先注重包括感染在內的繼發(fā)因素的排查。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

何彥俠：設計研究方案，實施研究過程，搜集并整理研究資料，論文撰寫及統(tǒng)計學分析；李秀業(yè)、熊鑫、吳文杰：搜集整理研究資料；薛兵：提出研究思路并進行論文審核