孕婦肥胖對子代結(jié)局影響的研究進(jìn)展

趙涵，張樂綜述 劉聰審校

近幾十年來，全球育齡婦女的肥胖患病率呈上升趨勢[1]。不同種族、地區(qū)的肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同。2001年中國肥胖問題工作組將中國成人體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥28.0 kg/m2定義為肥胖。世界衛(wèi)生組織(WHO)定義白人超重和肥胖的BMI分界值為25.0 kg/m2和30.0 kg/m2，Ⅰ度肥胖為BMI 30.0～34.9 kg/m2，Ⅱ度肥胖為BMI 35.0～39.9 kg/m2，Ⅲ度肥胖為BMI≥40.0 kg/m2。對于亞洲人群，WHO專家組將BMI≥25.0 kg/m2定義為肥胖。目前研究多認(rèn)為，亞洲BMI分類更適用于我國育齡女性[2]。

孕期增重是監(jiān)測和評價(jià)孕婦營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)[3]，受懷孕前BMI、年齡、胎次、吸煙及社會醫(yī)療等多種因素的影響。美國醫(yī)學(xué)研究所(IOM)制定了美國孕期增重指南[4]，并在國際上應(yīng)用。即：孕前BMI<18.5 kg/m2的女性，孕期增重的適宜范圍為12.5～18 kg，孕前BMI在18.5～24.9 kg/m2、25～29.9 kg/m2及≥30 kg/m2的女性，孕期單胎增重的適宜范圍分別控制在11.5～16 kg、7～11 kg及5～9 kg，雙胎增重的適宜范圍分別控制在16.8～24.5 kg、14.1～22.7 kg及11.4～19.1 kg。孕期增重隨孕前BMI的增加而降低，中國女性應(yīng)使用亞洲BMI分類來應(yīng)用IOM的孕期增重建議[5]。

1 孕婦肥胖對子代結(jié)局的短期影響

1.1 窒息與死亡 Aune等[6]的薈萃分析顯示，隨著母親BMI的增加，胎兒死亡、死產(chǎn)、新生兒、圍產(chǎn)期和嬰兒死亡的相對風(fēng)險(xiǎn)有顯著增加，其中BMI≥40 kg/m2的重度肥胖女性風(fēng)險(xiǎn)最高，比BMI為20 kg/m2的女性高出2～3倍。瑞典的一項(xiàng)隊(duì)列研究也報(bào)道[7]，在單胎足月兒中，圍生期窒息相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)隨母親BMI的增加而增加。這與母親肥胖相關(guān)的妊娠并發(fā)癥有關(guān)，特別是妊娠糖尿病和先兆子癇。肥胖相關(guān)的代謝變化(高脂血癥伴前列腺素合成減少)及夜間呼吸暫停伴短暫氧飽和度下降也可能導(dǎo)致這種結(jié)局。胎兒過度生長和先天性異常也會增加死胎的風(fēng)險(xiǎn)[8]。同時(shí)，Bodnar等[9]對超過25萬名美國肥胖女性的研究顯示，在Ⅰ級和Ⅱ級肥胖女性中，孕期減重和孕期增重非常低均與嬰兒死亡有關(guān)。

1.2 先天性異常 Stothard等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖女性分娩患神經(jīng)管缺陷(neural tube defects，NTD)、脊柱裂、腦積水、心血管異常、房/室間隔異常、唇腭裂、肛門直腸閉鎖及肢體縮短畸形等先天性異常胎兒的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于孕前體質(zhì)量正常的女性。而且隨著母親孕前肥胖程度的增加，NTD和先天性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚未明確，可能與胎兒發(fā)育過程中營養(yǎng)環(huán)境改變有關(guān)，孕前糖尿病和不明確的母親孕前葉酸狀態(tài)也可能參與發(fā)病[11]。研究尚未發(fā)現(xiàn)孕期過度增重與子代出現(xiàn)先天性異常之間的關(guān)聯(lián)。

1.3 出生體質(zhì)量 孕前肥胖和孕期增重在決定嬰兒出生體質(zhì)量方面均發(fā)揮重要作用。肥胖女性分娩超重兒、大于胎齡兒(large for gestational age，LGA)及巨大兒更加常見。在對3 772名中國婦女進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究顯示[12]，孕前肥胖(BMI≥28 kg/m2)的女性分娩LGA和巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)分別是孕前BMI正常女性的3.99倍和6.27倍，然而隨著孕期體質(zhì)量的增加，LGA和巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了10%和13%。孕期過度增重可導(dǎo)致過量的葡萄糖和脂質(zhì)流入胎盤，妊娠晚期時(shí)胎盤處于最為活躍的狀態(tài)，胎兒—胎盤的葡萄糖利用率在此時(shí)達(dá)到高峰，孕期過度增重進(jìn)一步提高了葡萄糖利用率，從而進(jìn)一步加速了胎兒生長與脂肪沉積，導(dǎo)致大于胎齡兒的出生。Sridhar等[13]發(fā)現(xiàn)，在正常體質(zhì)量女性中，孕期過度增重與LGA呈正相關(guān)，但在孕前超重及肥胖(BMI≥25 kg/m2)的女性中，僅妊娠晚期體質(zhì)量過度增加與LGA相關(guān)。同時(shí)，巨大兒和大于胎齡兒可進(jìn)一步增加?jì)雰夯挤瓮该髂ぜ膊　U(kuò)大輔助通氣、出生傷害及胎糞吸入的危險(xiǎn)[14]。

1.4 早產(chǎn) Cnattingius等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，與孕前BMI正常的女性相比，超重和肥胖女性發(fā)生誘導(dǎo)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)均增加，而肥胖程度只與自發(fā)性極早早產(chǎn)(妊娠22～27周)風(fēng)險(xiǎn)存在顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系，與早期早產(chǎn)(妊娠28～31周)和中晚期早產(chǎn)(妊娠32～36周)無關(guān)。母體脂肪含量的增加可改變體內(nèi)激素水平，使子宮收縮頻率受影響，從而增加了早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，與肥胖相關(guān)的母體疾病，尤其是先兆子癇和妊娠期高血壓與早產(chǎn)率增加均有關(guān)。肥胖相關(guān)的炎性因子上調(diào)及其他因素(如生殖道亞臨床感染)可增加自發(fā)性極早早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。然而對于孕期增重來說，增重超過IOM建議的女性有較低的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[1]。

2 孕婦肥胖對子代結(jié)局的長期影響

2.1 肥胖 目前認(rèn)為，母親腸道微生物群變化、宮內(nèi)營養(yǎng)過剩及肥胖環(huán)境可能導(dǎo)致胎兒的代謝通路永久性改變，從而使其更可能在兒童期至成人期肥胖。母親孕前BMI是預(yù)測兒童期肥胖的最大危險(xiǎn)因素，且不受母親的糖耐量狀態(tài)和子代出生體質(zhì)量的影響[16]。Heerman等[17]發(fā)現(xiàn)女性孕前超重或肥胖(BMI≥25 kg/m2)和孕期過度增重共同使嬰兒在出生后第1年的體質(zhì)量快速增長。而過高的孕前BMI對1～3歲子代超重和肥胖的影響持續(xù)強(qiáng)于孕期增重的作用[18]。孕期增重高于IOM建議的女性，其7歲后代的體型更大，肥胖、胰島素抵抗和高血壓的幾率更高，而這些關(guān)聯(lián)與孕前BMI和妊娠期血糖水平無關(guān)[19]。類似的結(jié)論也見于青春期和成年期后代。Rath等[20]發(fā)現(xiàn)，與體質(zhì)量正常女性相比，母親超重(BMI 25.0～29.9 kg/m2)可使子代在14歲和22歲時(shí)肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加4倍以上，而母親肥胖(BMI≥30 kg/m2)導(dǎo)致的肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加7～10倍。

2.2 代謝綜合征 流行病學(xué)研究表明，孕婦肥胖會加劇成年期飲食誘導(dǎo)肥胖的影響，增加成年甚至老年子女患糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、慢性腎臟病甚至過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)[21]。Hochner等[22]發(fā)現(xiàn)，母親孕前BMI與后代30歲時(shí)心臟收縮壓、心臟舒張壓、胰島素及三酰甘油水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)。而且這些相關(guān)性可完全由成年子代BMI來解釋。赫爾辛基研究表明肥胖母親對子代2型糖尿病的發(fā)生，女性后代的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于男性后代[23]。一項(xiàng)出生隊(duì)列研究顯示，孕前肥胖的女性(BMI≥30 kg/m2)子女成年后代全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和因心血管事件入院的風(fēng)險(xiǎn)分別是BMI正常母親的子女的1.35倍和1.29倍。超重母親的后代也有較高的不良后果風(fēng)險(xiǎn)[24]。同時(shí)，孕早期體質(zhì)量增加是孕期增重的一個(gè)重要組成部分，也是兒童不良心血管疾病發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期。一項(xiàng)對5 908對荷蘭母子的研究表明，孕早期體質(zhì)量增加與子代兒童期的不良心臟代謝狀況有關(guān)，而與孕前體質(zhì)量及妊娠后期體質(zhì)量增加無關(guān)[25]。

2.3 哮喘及傳染病 越來越多的證據(jù)表明，孕婦肥胖與后代哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并可以減慢哮喘子代氣道高反應(yīng)性改善的速度。目前認(rèn)為，不同的飲食模式與肥胖相關(guān)的非過敏性炎性機(jī)制可導(dǎo)致子代哮喘的發(fā)生，而孕婦肥胖通過導(dǎo)致子代肥胖進(jìn)一步影響子代的肺功能，增加了哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。Ekstrom等[26]發(fā)現(xiàn)，母親BMI與16歲以下子代哮喘的總體風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而子代超重是母親BMI與16歲后代哮喘之間關(guān)系的中介因素。孕期增重與哮喘關(guān)系仍有待進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)，妊娠期母體感染易感性增加，而肥胖進(jìn)一步增加了這種風(fēng)險(xiǎn)。Odaka等[27]對肥胖母鼠嚙齒動物模型的研究表明，肥胖母鼠后代對細(xì)菌感染反應(yīng)更差。肥胖也是嚴(yán)重病毒感染的公認(rèn)危險(xiǎn)因素，肥胖的孕婦產(chǎn)前暴露于一系列感染(如流感、弓形蟲病、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒感染和單純皰疹病毒感染)可能對子代的心臟代謝和神經(jīng)行為產(chǎn)生不良后果。

2.4 神經(jīng)認(rèn)知和行為異常 孕婦肥胖增加了子代患神經(jīng)發(fā)育性疾病和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如認(rèn)知功能障礙、智力缺陷等[28]。Pugh等[29]的出生隊(duì)列研究中，孕前肥胖(BMI≥30 kg/m2)和孕期過度增重的母親所生的孩子，在6歲、10歲和14歲時(shí)的數(shù)學(xué)、閱讀和拼寫得分低于正常體質(zhì)量母親和孕期適當(dāng)增重的母親。動物模型研究確定了3種潛在因果機(jī)制[30]：高濃度的營養(yǎng)素(包括脂肪酸和葡萄糖)、高濃度的激素(瘦素和胰島素)及炎性介質(zhì)(包括白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子)。這些因素穿過胎盤并可破壞胎兒神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)育、神經(jīng)元增殖和大腦的發(fā)育。母親肥胖也與后代的行為和情緒問題有關(guān)。在對中國漢族人口的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕婦孕前BMI與孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但孕期過度增重會增加超重和肥胖母親后代患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)[31]。Pugh等[32]發(fā)現(xiàn)，與正常體質(zhì)量女性相比，女性孕前BMI≥25 kg/m2可使子代更容易患上多動癥。

3 孕婦的臨床管理

3.1 孕前管理 肥胖女性在孕前應(yīng)充分了解肥胖對母親和子代的影響。作為一個(gè)可改變的危險(xiǎn)因素，孕前減肥應(yīng)該成為懷孕前計(jì)劃的第一步。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)建議BMI≥25 kg/m2女性應(yīng)在孕前減肥，同時(shí)孕前每周減重不應(yīng)超過0.5～1 kg。此外，需要行生育干預(yù)的肥胖女性需減少體質(zhì)量至少5%[33]。減肥包括飲食、運(yùn)動、與減重專家討論行為矯正，必要時(shí)輔以藥物療法或減肥手術(shù)等方案，以在孕前達(dá)到正常的BMI。隊(duì)列研究數(shù)據(jù)顯示[34]，在2次妊娠之間，孕前體質(zhì)量從肥胖減至正?？山档推蕦m產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，并減少分娩大于胎齡兒的幾率。

3.2 孕期管理 孕期管理需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)共同完成。包括孕早期身體狀況評估，檢查飲食運(yùn)動及增重情況、胎兒生長狀況監(jiān)測等，尤其強(qiáng)調(diào)對妊娠糖尿病等疾病的早期篩查[35]。NICE建議采用WHO要求的健康飲食及孕期每天至少30 min的中等體力活動，滿足IOM對孕期增重的建議。由于肥胖女性妊娠時(shí)脂肪含量過多，飲食建議以滿足水和蛋白質(zhì)為主。肥胖女性如果孕期增重低于IOM的建議，同時(shí)胎兒增長適當(dāng)，不鼓勵其提高體質(zhì)量增加率。Dodd等[36]研究顯示，這類肥胖女性沒有增加新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，而一些風(fēng)險(xiǎn)(如巨大兒、妊娠高血壓、產(chǎn)科干預(yù))也減少。然而，孕期增重過少及孕期減重與不良結(jié)局，如小于胎齡兒(small for gestational age infant，SGA)及嬰兒死亡相關(guān)，不應(yīng)鼓勵。

3.3 產(chǎn)后管理 對很多女性來講，產(chǎn)后期便是下一次妊娠的準(zhǔn)備階段。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(ACOG)建議營養(yǎng)和運(yùn)動咨詢應(yīng)在產(chǎn)后和繼續(xù)懷孕前繼續(xù)進(jìn)行。NICE將6～8周的產(chǎn)后檢查作為討論女性體質(zhì)量和治療策略的時(shí)機(jī)。妊娠糖尿病婦女在分娩后6～12周應(yīng)篩查有無糖耐量異常。肥胖母親行母乳喂養(yǎng)對新生兒及減輕自身產(chǎn)后體質(zhì)量均有益處[37]。由于肥胖母親的子代在兒童期體質(zhì)量過度增加的風(fēng)險(xiǎn)很高，因此產(chǎn)后咨詢也應(yīng)強(qiáng)調(diào)監(jiān)測孩子健康和鼓勵家庭健康生活方式的必要性。

4 總結(jié)與展望

孕婦肥胖已被視為子代未來整個(gè)生命周期健康的催化劑。孕前肥胖和孕期營養(yǎng)過剩與復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝、免疫及炎性改變均有關(guān)，可影響胎盤功能和胎兒能量代謝，進(jìn)而對后代終生健康有深遠(yuǎn)影響。正因如此，孕婦肥胖與子代結(jié)局的因果關(guān)系、潛在機(jī)制及有效的干預(yù)管理措施仍需進(jìn)行更為深入的研究，對于孕婦肥胖的干預(yù)和產(chǎn)后管理需要更為積極地付諸行動，包括社會環(huán)境對健康的飲食生活方式和有效運(yùn)動的持續(xù)倡導(dǎo)，國家政策對保健服務(wù)平臺的完善等。從而為育齡婦女提供更多改善健康的機(jī)會，更好地指導(dǎo)其妊娠前后的生活，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生,保障出生人口質(zhì)量,改善全球肥胖癥流行下婦女及其子女的健康狀況。