無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉的研究進展

鄧果明，錢凱，莊小端，白楊

【提要】 無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉（SSA/P）是鋸齒狀病變的一種，具有高度惡變潛能，不同于傳統(tǒng)腺瘤的癌變途徑，SSA/P可通過鋸齒狀通路進行癌變，如SSA/P伴細胞異型增生，其進展到結(jié)直腸癌（CRC）的時間將會大大提前。但SSA/P在內(nèi)鏡下易被誤診為增生性息肉（HP），鑒于其誤診率及惡變潛能較高，本文對SSA/P的內(nèi)鏡特征、治療及隨訪等方面作一綜述。

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是人類健康的最常見的惡性腫瘤之一，但不同地區(qū)的發(fā)病率有明顯差別，亞非地區(qū)的發(fā)病率較低，而北美洲、大洋洲最高［1］。近年來，結(jié)腸鏡檢查越發(fā)普及，消化內(nèi)鏡醫(yī)生對于早期CRC的診斷和治療也越發(fā)重視。但現(xiàn)在結(jié)直腸癌的發(fā)病率仍較高，在全球范圍內(nèi)，CRC在所有癌癥中發(fā)病率居第3位，死亡率居第4位［2］。伴隨著20世紀70年代提出的“腺瘤-腺癌”的經(jīng)典途徑［3］，人們普遍認為腺瘤是導(dǎo)致CRC的原因，而所有非腺瘤性息肉，包括增生性息肉（Hyperplastic polyp，HP）是良性病變。而鋸齒狀病變是形態(tài)學(xué)上具有鋸齒狀（星狀或波浪狀）結(jié)構(gòu)的一組異質(zhì)性上皮病變，2010年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對鋸齒狀病變進行了分類，包括增生性息肉，無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉，傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）三種類型［4］。后來的研究發(fā)現(xiàn)，不同于傳統(tǒng)腺瘤的癌變途徑，鋸齒狀病變可通過特殊的鋸齒狀通路進行癌變，約35%的CRC是其通過鋸齒狀通路發(fā)展而來［5］。SSA/P與HP具有類似的內(nèi)鏡表現(xiàn)，在內(nèi)鏡下易誤診，有相關(guān)報道提示近端結(jié)腸癌的病死率并沒有因結(jié)腸鏡的普及而降低，這可能與內(nèi)鏡醫(yī)師對SSA/P的認識不足和近端結(jié)腸的SSA/P漏診有關(guān)［6］。因此，在內(nèi)鏡下早期發(fā)現(xiàn)和處理SSA/P顯得尤為重要。

1 SSA/P的組織學(xué)特征

在鋸齒狀病變中，HP是最常見的鋸齒狀病變類型，約占70%～90%［7］，SSA/P次之，約占10%～20%［8-9］，而TSA相對少見，只占約1%［8］。在形態(tài)學(xué)上，SSA/P表現(xiàn)為隱窩扭曲，鋸齒結(jié)構(gòu)明顯，可見于整個腺管管腔，增殖區(qū)一般不在隱窩基底，而常在其他部位非對稱分布，隱窩常呈水平擴張，呈倒T型或L型。而HP一般具有長而直的隱窩，腺管上1/3-1/2呈鋸齒狀結(jié)構(gòu)。TSA具有整體復(fù)雜的絨毛狀結(jié)構(gòu)，嗜酸性的胞漿，較典型的結(jié)構(gòu)是異位隱窩的形成，即隱窩遠離黏膜肌層，導(dǎo)致局部出現(xiàn)明顯的鋸齒狀結(jié)構(gòu)。

2 發(fā)病危險因素

有研究表明飲食習(xí)慣和生活方式的不同影響結(jié)直腸鋸齒狀病變的發(fā)生和發(fā)展［10］。與常規(guī)腺瘤相比，吸煙與攝入紅肉可增加無蒂鋸齒狀息肉（sessile serrated polyps，SSPs）的發(fā)病風(fēng)險，相反，使用非甾體抗炎藥可降低SSPs約40%的發(fā)病風(fēng)險。但是研究中尚未發(fā)現(xiàn)肥胖、鍛煉、飲酒和鈣的攝入和SSPs的發(fā)生有相關(guān)性。雖然肥胖與SSA/P的相關(guān)性未確定，但已有研究表明糖尿病是SSA/P發(fā)生的危險因素之一［11］。另有研究表明SSA/P的發(fā)生與性別也有關(guān)系，女性的患病風(fēng)險較男性更高［12］。除此之外，結(jié)腸癌家族史與SSA/P的發(fā)病存在相關(guān)性［13］，但年齡和SSA/P的關(guān)系尚未得到證實。

3 分子機制

鋸齒狀病變主要通過鋸齒狀通路發(fā)展成CRC，過程中涉及一系列的基因及表觀遺傳學(xué)的改變，目前公認的分子機制包括基因啟動子區(qū)的DNA甲基化（CpG島甲基化）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）以及BRAF和KRAS基因突變。相比HP，SSA/P及TSA的癌變風(fēng)險更大。有研究［14］表明伴有細胞異型增生或癌變的SSA/P經(jīng)常攜帶有BRAF突變基因，Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑的激活促進SSA/P更快向不典型增生或浸潤性癌發(fā)展。RoccoCappellesso等［15］對SSA/P從鋸齒狀腺瘤惡變到早期鋸齒狀腺癌進行了分子特征的探討，研究中表明即使沒有細胞學(xué)異型增生，SSA/P也是CRC的前期病變，并且傳統(tǒng)的CRC可能來自混合息肉。因此，SSA/P在內(nèi)鏡下一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，建議完整切除。

4 內(nèi)鏡診斷

糞便潛血試驗及CT結(jié)腸成像檢測SSA/P較難，因為SSA/P為無蒂病變，不易出血，除非進展到鋸齒狀腺癌，因此結(jié)腸鏡檢查被認為是檢測SSA/P的有效手段。對于一些因各種原因無法完成結(jié)腸鏡檢查的人群，膠囊結(jié)腸鏡是檢測SSA/P的手段之一。但是國外有研究表明，膠囊結(jié)腸鏡檢測SSA/P的敏感性和特異性特別差［16］。在檢測SSA/P上，其可以作為一種輔助手段應(yīng)用。SSA/P多位于近端結(jié)腸，內(nèi)鏡下一般呈扁平或者無蒂，邊界模糊不清，與HP相似，因此內(nèi)鏡診斷有一定難度，容易誤診為HP［17］。HP多位于遠端結(jié)腸或者直腸，體積較小，多小于或者等于5 mm，內(nèi)鏡下常呈扁平或稍微隆起，常表現(xiàn)為多發(fā)，顏色較周圍粘膜淺，表面缺乏明顯的血管結(jié)構(gòu)或僅有孤立的條狀血管［18］。TSA在內(nèi)鏡下的表現(xiàn)較為特殊，較HP及SSA/P明顯不同，多呈珊瑚樣或者松塔樣，較易檢出。

4.1 傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡對SSA/P的診斷

傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡（white light endoscopy，WLE）是診斷SSA/P最基礎(chǔ)的手段。內(nèi)鏡醫(yī)師通過WLE的觀察，可先初步確認病變的部位和大小等，然后通過病變的具體情況再決定施行其他診斷手段。相對HP，SSA/P有進展到浸潤性癌的潛能，因此鑒別兩者有重要的臨床意義。較HP而言，SSA/P多大于5 mm，黏 膜 稍 隆 起，表 面 多 被 覆 “黏 液 帽 ”［19］。Hazewinkel［20］的研究指出，模糊的邊界還有云狀表面是SSA/P診斷的獨立預(yù)測因素，這可用于協(xié)助診斷SSA/P。Moy B T等［21］通過對147例結(jié)腸息肉病變的內(nèi)鏡特征進行分析，認為表面被覆黏液帽及血管增粗是SSA/P的重要預(yù)測特征。如內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)表面被覆黏液帽及血管增粗的息肉需高度警惕其為SSA/P可能，需要采取進一步措施進行鑒別。

4.2 窄帶成像技術(shù)對SSA/P的診斷

窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）是一種應(yīng)用窄波長光源，增強了血紅蛋白可視化的技術(shù)，可實現(xiàn)光學(xué)染色，對于黏膜表面的血管結(jié)構(gòu)顯示得十分清晰，因此NBI內(nèi)鏡可取得和染色內(nèi)鏡相類似的診斷效果［20］。因此，當鑒別SSA/P與HP存在困難時，NBI已成為很多內(nèi)鏡醫(yī)師的一個重要選擇，研究表明NBI對特殊黏膜病變及平坦型病變的鑒別效率比WLE要高。SSA/P在NBI下隱窩開口處可見小的暗區(qū)，這一般認為是隱窩擴張所致，而隱窩擴張正是SSA/P重要的組織學(xué)特征，這有助于內(nèi)鏡醫(yī)師鑒別HP及SSA/P。當SSA/P表面有黏液帽時，使用NBI可以清晰觀察黏液帽，對比周圍正常黏膜，黏液帽在NBI模式下顯示為深紅色，對于這類型的SSA/P可以得到更好的鑒別［22］。在Hazewinkel等［20］的研究中，使用NBI對SSA/P的診斷的準確率可從WLE的77%提高到93%。而放大NBI更有助于觀察病變表面的微血管，有研究［23］表明使用放大NBI發(fā)現(xiàn)靜脈曲張微血管的存在可用于區(qū)分SSA/P和增生性息肉。但是很多研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，單用NBI內(nèi)鏡并不能提高息肉的總體檢出率，只有配合WLE，在發(fā)現(xiàn)可疑病變時再切換NBI模式才能取得更好的效

果［24-25］。

4.3 放大色素內(nèi)鏡技術(shù)對SSA/P的診斷

在內(nèi)鏡檢查中，內(nèi)鏡醫(yī)師在應(yīng)用WLE發(fā)現(xiàn)可疑病變時，可應(yīng)用靛胭脂或結(jié)晶紫染料對可疑病變進行染色，再通過放大色素內(nèi)鏡進行觀察，這樣可更清晰地觀察到病變區(qū)域和正常區(qū)域的區(qū)別，能相對清晰地觀察到腺管開口的形態(tài)。德國一個雙中心的隨機對照試驗顯示，與常規(guī)結(jié)腸鏡檢查相比，染色內(nèi)鏡檢查顯著提高了鋸齒狀病變的檢出率［26］。有學(xué)者認為大腸病變腺管開口的形態(tài)與病變組織學(xué)有相關(guān)性，因此提出pit分型標準，用于鑒別結(jié)直腸黏膜病變［27-28］。Kudo教授提出的pit分型標準共分為5型，而HP與SSA/P均屬于pitⅡ型（星芒狀），但是缺乏經(jīng)驗的醫(yī)師難以對此種腺管開口進行鑒別。接著，日本學(xué)者Kimura［29］提出了一種命名為type II-O的新的pit分型，用于和普通的pit II型腺管相區(qū)分，type II-O較其更寬更圓，應(yīng)用放大色素內(nèi)鏡進行檢查時可更好地檢出SSA/P。但這也有一定的局限性，此項技術(shù)對內(nèi)鏡醫(yī)師的操作水平要求高，而且pit分型標準只能作為病變診斷的參考，并不能作為診斷的金標準。

4.4 其他內(nèi)鏡技術(shù)對SSA/P的診斷

藍色激光成像技術(shù)（blue laser imaging，BLl）包含兩種模式：BLI和BLI-bright模式。據(jù)報道在BLI-bright模式下可以提高平坦型息肉的可見度，這一定程度上有助于發(fā)現(xiàn)SSA/P，提高檢出率［30］。細胞內(nèi)鏡由放大內(nèi)鏡發(fā)展而來，對病變組織的觀測達到細胞水平，可對病變組織進行初步的組織學(xué)評估，其對HP、SSA/P及TSA的分辨主要依靠病變腺管管腔結(jié)構(gòu)的不同。在細胞內(nèi)鏡下，內(nèi)鏡醫(yī)師能有效分辨出鋸齒狀病變的類型，但診斷的正確率和醫(yī)師的水平有很大關(guān)系［31］。共聚焦內(nèi)鏡對所有的結(jié)直腸病變均有很高的診斷效率，包括SSA/P，甚至一定程度上達到光學(xué)組織活檢的效果。

5 SSA/P的治療

5.1 內(nèi)鏡切除的標準

目前對SSA/P的切除尚未有統(tǒng)一的標準，不同國家的推薦的處理方式不一樣。英國胃腸病學(xué)會建議切除近端結(jié)腸所有大小≥10 mm的SSA/P，而且鑒于SSA/P無蒂或者扁平的形態(tài)特點，切除最好由技術(shù)水平較高的醫(yī)師施行［32］。美國學(xué)者們提出，乙狀結(jié)腸近端所有的鋸齒狀病變及乙狀結(jié)腸直腸所有直徑＞5 mm的鋸齒狀病變均需完整切除［33］。日本胃腸病學(xué)會則建議直徑≥5 mm的TSA及直徑≥10 mm的SSA/P均需在內(nèi)鏡下完整切除。但是考慮SSA/P和HP鑒別存在一定困難，而近端結(jié)腸是SSA/P高發(fā)部位，為了防止誤診引發(fā)嚴重后果，因此指南也建議近端結(jié)腸≥10 mm的HP也需完整切除［34］。

5.2 內(nèi)鏡切除的方式

5.2.1 常規(guī)內(nèi)鏡下息肉切除術(shù) 常規(guī)內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)包括冷活檢鉗技術(shù)、冷圈套、熱活檢鉗鉗除術(shù)、高頻電圈套法息肉切除術(shù)等。息肉切除需結(jié)合息肉大小、形態(tài)、腺管開口等特征，初步判斷有無細胞異型及黏膜下浸潤等再決定行合適的術(shù)式。高頻電圈套法息肉切除術(shù)5 mm以上的隆起型病變，但是病變超過10mm，特別對于廣基病變（包括SSA/P），應(yīng)用此方法可能導(dǎo)致不完全切除，此時應(yīng)該選擇內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）［35］。如SSA/P較?。ㄖ睆剑?mm）且與HP難以區(qū)分，可能會應(yīng)用冷活檢鉗技術(shù)、冷圈套息肉切除術(shù)、熱活檢鉗鉗除術(shù)進行處理，但病變殘留率高，需加強隨訪。國外研究表明［32］，應(yīng)用冷圈套息肉切除術(shù)切除切除較大的鋸齒狀腺瘤時，推薦3～6個月后完善結(jié)腸鏡隨訪，監(jiān)測有無病變殘留。也有學(xué)者對直徑≤9 mm的無蒂或亞蒂的息肉切除的方式和深度進行分析，認為冷圈套息肉切除術(shù)可能不適合應(yīng)用于切除SSA/P或CRC［36］。

5.2.2 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù) EMR可以將病灶黏膜完整或者分塊切除，《中國早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南》［37］推薦將EMR用于＞10 mm的懷疑為SSA/P病變的切除。大部分的SSA/P可通過EMR進行完整的切除。國外已有多個前瞻性研究表明，在EMR過程中可以往腸腔充水輔助切除，這樣不需要黏膜下注射，而且是切除鋸齒狀腺瘤一個安全而且有效的方法［38-39］。Binmoeller等應(yīng)用此方法切除了15例盲腸處的SSA/P也證明了此技術(shù)的有效性［40］。也有學(xué)者研究后認為在切除較大的SSA/P時，通過黏膜下注射可以提高完整切除率，減少并發(fā)癥［33］。但對于兩種輔助方法的優(yōu)劣勢尚未有更進一步的研究，有待以后繼續(xù)探討。內(nèi)鏡下分片黏膜切除（endoscopic piecemealmucosal resection，EPMR）常用在常規(guī)EMR無法一次完整切除較大的SSA/P，但又尚未掌握內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）時，但是分片切除的病灶邊緣可能陽性，有復(fù)發(fā)風(fēng)險，一般建議3～6個月后需復(fù)查結(jié)腸鏡［41］。

5.2.3 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù) ESD可以對較大的SSA/P進行完整的切除，而且有助于病理學(xué)的評估，且較EMR而言，完全切除率高，根治率高。但是ESD對內(nèi)鏡醫(yī)師技術(shù)水平要求高，且費用高，消化道穿孔風(fēng)險較EMR大，但是隨著ESD技術(shù)的普及，用ESD治療較大的SSA/P將成為一個重要的手段，這也可以得到更好的臨床預(yù)后［42］。

5.3 外科手術(shù)

大部分SSA/P可在內(nèi)鏡下得到切除，但在極個別情況下，如位于難以切除的部位，內(nèi)鏡切除風(fēng)險高于外科手術(shù)風(fēng)險，或者已有細胞異型增生且黏膜下浸潤達到外科手術(shù)標準，這時候可選擇外科手術(shù)治療［33］。

6 隨訪

SSA/P是CRC的癌前病變，已有研究表明［12］，SSA/P從不具有細胞異型性發(fā)展到CRC平均需要15年，但已有細胞異型增生的SSA/P發(fā)展到CRC的時間會大大提前，國外有報道兩例確診SSA/P伴異型增生的病例，在短短的兩年內(nèi)從發(fā)現(xiàn)到進展到浸潤性癌［43］?，F(xiàn)在有相當一部分的間期癌可能與SSA/P切除不完全相關(guān)，因此切除后的定期隨訪是必要的，但是現(xiàn)在不同國家對SSA/P監(jiān)測的建議還尚未達到完全統(tǒng)一，美國專家們建議如SSA/P伴有異型增生或者直徑≥10 mm，每3年需要行1次結(jié)腸鏡檢查，若不伴異型增生或者直徑＜10 mm的SSA/P，可每5年行結(jié)腸鏡隨訪［44］。但是國際共識小組的建議更加保守，如有SSA/P伴有異型增生或者直徑≥10 mm，每1～3年需要行結(jié)腸鏡檢查，而鋸齒狀息肉病綜合征的的隨訪間隔是1年［33］。

7 總結(jié)

SSA/P的惡變潛能大，且易被誤診為HP而沒有得到妥善的處理。良好的意識、高質(zhì)量的結(jié)腸鏡檢查及術(shù)后病理標本的正確處理有助于提高SSA/P的診斷率，降低近端結(jié)腸癌的發(fā)病率。提高SSA/P的早期診斷及早期治療率仍有很長的路要走，這需要所有內(nèi)鏡及病理醫(yī)師重視和努力。