IL-6受體拮抗劑治療大動脈炎進展

梁紫軻 潘麗麗

大動脈炎(takayasu’s arteritis，TA)是指累及主動脈及其主要分支的慢性非特異性大血管炎。本病亞洲青年女性多見，其病因及發(fā)病機制尚不十分清楚。TA 的免疫學紊亂以細胞免疫為主，Th1 和Th17 軸在TA 中的作用以及白細胞介素(interleukin，IL)-12B 基因區(qū)作為 TA 易感基因的鑒定提示 IL-12 和 IL-23 參與了TA 的發(fā)病機制[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，有多種細胞因子參與 TA 的發(fā)病，其中包括正五聚蛋白(pentraxins，PTX)-3，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)，組織金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinses，TIMPs)，干擾素(interferon，INF)-γ，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α，IL-6，血管細胞粘附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM)，細胞間粘附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)等[4]。其中，促炎細胞因子IL-6 在血管壁炎癥和纖維化過程中均發(fā)揮關鍵作用，并與TA 疾病活動平行。TA 是難治性疾病，激素和免疫抑制劑治療復發(fā)率高、不良反應多見，國際上沒有公認的療效確切的治療方法。近年來已經(jīng)有研究應用IL-6 受體拮抗劑托珠單抗(tocilizumab，TCZ)治療 TA，并取得較為滿意的療效。本文將針對TCZ 在治療TA 中的應用進行綜述。

1.IL-6在大動脈炎發(fā)病機制中的作用

IL-6 是一種促炎細胞因子，在包括 TA 和巨細胞動脈炎(giant cell arteritis，GCA)在內(nèi)的大血管炎(large vessel vasculitis，LVV)的發(fā)病過程中起重要的作用[5]。在TA 病變的主動脈組織中能檢測出IL-6 mRNA 高表達，提示血管壁炎癥與IL-6 分泌增加有關。IL-6 是一種功能強大的多向性細胞因子，是TA 動脈壁浸潤的 T/B 淋巴細胞的分化的關鍵[6]，它可能通過 IL-6 受體/JAK/STAT 途徑，活化 B 細胞，增強 T細胞的細胞毒性、自然殺傷細胞(nature killer cell，NKC)活性、纖維母細胞增殖能力并誘導急性期反應蛋白的合成，參與 TA 的發(fā)病[7]。同時，TA 患者 Th17 相關細胞因子表達增加，IL-6 可以刺激Th17 細胞增殖分化和加強轉化生長因子β、IL-1β 的作用[8]。又有研究表明，IL-6/IL-6R 還可以分泌單核細胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)-1 促進主動脈外膜成纖維細胞的表型轉化，促進巨噬細胞增殖和血管壁重構[9]。不僅如此，有學者研究發(fā)現(xiàn)，在活動期 TA患者的血清中IL-6 濃度升高，且顯著高于健康對照組。當患者處于緩解期時，IL-6 血清水平與疾病活動平行，其血清濃度與對照受試者相當，提示血清IL-6 水平與疾病活動呈正相關。此外，IL-6 水平還可預測TA 患者的影像學結果，并有助于監(jiān)測疾病的進展[10]。因此測定血清 IL-6 水平有助于TA的診斷和疾病活動度的判斷，同時也使IL-6 作為 TA 治療靶點成為可能。

2.大動脈炎的治療現(xiàn)狀

(1)腎上腺糖皮質激素：腎上腺皮質激素(glucocorticoid，GC)是目前治療TA 的一線藥物。大劑量糖皮質激素能有效誘導病情緩解，但復發(fā)和再發(fā)很常見，需要延長糖皮質激素治療時間，因此患醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進、感染、消化性潰瘍、骨質疏松及骨折的風險大大增加。GC 治療不佳還體現(xiàn)在維持病情穩(wěn)定的時間較短，Mckinon 等[11]報道了28 例接受隨訪的TA 患者，其中僅有8 例(29%)可長時間(≥6 個月)處于穩(wěn)定期，為更好的控制病情及減少大劑量 GC 的不良反應，部分患者需聯(lián)用細胞毒藥物。另外，即使癥狀得到控制，臨床上處于穩(wěn)定期，潛在的血管損傷也有可能一直進展，不斷累及新的血管[12]。最近研究發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原(humam leucocyte antigen，HLA)表型與激素治療反應相關，HLAA24-B52-DR2 陽性者易炎癥進展，對激素抵抗[13]，因此臨床上多需要聯(lián)合一種或多種免疫抑制劑治療。

(2)改善病情抗風濕藥：改善病情抗風濕藥(diseasemodifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)如環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)等被用于TA 的治療。MTX 是多數(shù)醫(yī)生治療 TA 的首選免疫抑制劑，Perez-Esteban 等[14-15]報道 16 例 TA 患者用 MTX 聯(lián)合激素治療，81%緩解，44%在停激素或減激素前復發(fā)，重新治療50%可以減停激素，但仍有高達30%的患者無法通過傳統(tǒng)免疫抑制劑使病情緩解。CTX 是鹽酸氮芥類的烷化劑，通過非特異性殺傷抗原敏感性B 淋巴細胞，限制其轉化為免疫母細胞，從而有效控制全身炎癥。但是它們并不抑制血管纖維化，根據(jù)臨床研究，在接受CTX 治療的TA 患者中，有13.3%血管壁厚度持續(xù)增加[16]。TA 患者大部分為青年女性，但長期使用免疫抑制劑可使女性卵巢功能降低、閉經(jīng)、妊娠期用藥可致胎兒畸形等，因此臨床上亟待新型的生物制劑應用于TA 的治療。

(3) 生物制劑：TNF-α、IL-6、IL12、IL-23 等炎癥因子在TA 的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，眾多學者相繼應用生物制劑治療 TA，取得了較好的療效。TNF-α 拮抗劑(TNFi)最初用于難治的傳統(tǒng)方法治療無效的 TA 患者的治療，70%～90%的患者得到緩解，激素用量減少，其多與 MTX 聯(lián)合，但仍有部分患者治療后無緩解。利妥昔單抗(rituximab)是一種抗cd20 單克隆抗體，誘導 B 細胞凋亡。Pazzola 等[17]最近報告了 7 例患者(6 例難治性 TA 和1 例新診斷的TA)使用利妥昔單抗(2 次注射 1 000 mg，間隔 15 d)。有 4/7 的患者有持續(xù)的疾病活動和/或放射學進展的證據(jù)，而其余的3 例患者獲得完全緩解。IL-12 和 IL-23 是參與 Th1 和 Th17 的兩種關鍵細胞因子[18]，這兩種細胞因子共享一個亞基 p40，使抗p40 單克隆抗體Ustekinumab 可同時針對IL-12 和IL-23途徑，從而擾亂 Th1 和 Th17 的免疫反應[19]。據(jù)報道，3 例GC 和免疫抑制劑治療無效的患者應用Ustekinumab 治療后，炎癥標志物得到改善，但血管病變沒有被抑制，可能與治療劑量低和持續(xù)時間短有關[20]。

3.IL-6受體拮抗劑在TA治療中的應用

(1)IL-6 受體拮抗劑：TCZ 是一種人源性的 IL-6 受體的單克隆抗體，通過將鼠PM-1(一種針對人體IL-6 的特殊單抗)中的互補性決定區(qū)(complementarity-determining region，CDR)移植到人類免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G 上而得到。在臨床研究中，TCZ 顯示出具有抑制 IL-6 信號轉換、阻斷其功能的作用，單劑量的TCZ 能抑制由 IL-6 引起的血清CRP 增多[21]。因此，TCZ 可能是一種改善難治性 TA 患者預后和臨床癥狀的潛在治療藥物。

(2) IL-6 受體拮抗劑在風濕病治療中的應用：在風濕病的治療中，對傳統(tǒng) DMARDs 治療無效的患者，TCZ 成為一種有用的治療替代方案，可成功治療類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)，GCA，成人斯蒂爾病、系統(tǒng)性硬化等疾病[22]。甲氨蝶呤被廣泛應用于RA 治療，卻會導致患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)增加，而Hcy 是RA 合并冠心病的危險因素[23]，有研究表明，TCZ 在控制RA 關節(jié)病變的同時，還有額外的心血管益處，TCZ 可減少 RA 患者左心室功能障礙的進展，改善左心室結構[24]，TCZ 治療 52 周后，RA 患者LVEF 明顯增加，左心室重量減少。另外，TCZ 已被成功地用于治療GCA 患者，無論是復發(fā)或難治性還是新診斷的疾病[25]，TCZ 治療GCA 可顯著減少GC 的使用，這一點非常重要，因為在GC 減量過程中復發(fā)很常見，但維持高劑量GC 又可導致嚴重不良反應[26]。TA 和GCA 在臨床特點、影像學和組織學表現(xiàn)上有相似之處，因此TCZ 有望用于TA 治療[27]。

(3)IL-6 受體拮抗劑托珠單抗在 TA 治療中的應用：目前有17 項TCZ 治療TA 的研究報道其治療有效率達100%，78%的患者影像學表現(xiàn)改善，對于難治(包括 TNFi 治療無效)的患者有效，40%可以停激素[28]。第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院臨床免疫科近 2年用 TCZ 治療 13 例患者，TCZ 治療 4 周后有癥狀明顯改善，用藥20 周后癥狀完全消失；治療16-20周，動脈CTA 結果提示：部分動脈管壁增厚消失或較前變薄，管腔狹窄較前有所好轉，獲得影像學改善[29]。超聲診斷TA 的特征性和早期表現(xiàn)為管壁均勻增厚，且與疾病活動相關，研究表明，TCZ 治療后，頸總動脈(common carotid artery，CCA)和鎖骨下動脈(subclavial artery，SCA)的管壁厚度均明顯降低，在 TCZ 輸注過程中，僅出現(xiàn) 1 例新發(fā)管壁增厚，但隨著TCZ 的持續(xù)輸注，在隨訪過程中，管壁厚度逐漸減少，并且隨訪期間無新的管腔狹窄發(fā)生[30]。另有學者采用臨床和影像學評估相結合的方法，回顧性評估了連續(xù)7 例難治性TA 患者使用 TCZ 的療效，在 14 個月的中位隨訪期內(nèi)，4 例應用 TCZ 治療的患者 (包括2 例對 TNFi 無應答者)獲得臨床應答[31]。有研究報道了1 例對多種常規(guī)免疫抑制劑和 2種 TNF-α 拮抗劑治療均無效的TA 患者，進行連續(xù)6 個月每月輸注TCZ(8 mg/kg 體質量)的治療，疾病活動的臨床指數(shù)、炎癥標志物和18f-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射/計算機斷層掃描結果正?；?，而潑尼松劑量可以逐漸減少，因此TCZ 有望用于難治性 TA 患者的治療[11]。Paul 等[32]總結了105 例 TA患者(中位年齡28 歲) 應用TCZ 治療，多為難治性病例(76例，72%)，治療持續(xù)時間中位數(shù)為 12 個月。有 90 例(85.7%)患者在 3 個月內(nèi)出現(xiàn)初次臨床反應，43/66 例(65.2%) 有放射學改善。75/83 例 (90.4%) 患者 GC 劑量減少。有學者對CTX 和 TCZ 治療活動期 TA 的有效性和安全性進行了比較，治療前所有患者均伴有CRP、血清淀粉樣蛋白 A (serum amyloid A，SAA)、IL-6 和 PTX3 升高，在這些患者中也觀察到 MMP-TIMP 系統(tǒng)的失衡，其中 IL-6 和MMP-9 水平分別與血管影像學強化評分和狹窄評分相關；治療后6 個月，兩組患者的臨床表現(xiàn)均得到改善，GC 用量減少，且無嚴重不良反應。盡管兩組的血管狹窄、厚度和增強評分均無顯著改善，但與 CTX 組相比，TCZ 組的 ESR、CRP水平降低程度更大，MMP-9 水平顯著降低。通過抑制 IL-6，TCZ 在減輕血管炎癥和重塑方面可能比 CTX 更有效[16]。

TCZ 治療TA 最常見的不良反應是感染和肝損傷，但大多數(shù)是輕微的，有時會發(fā)生一過性中性粒細胞減少，嚴重不良反應的發(fā)生率很低[33]。有研究報道，應用 TCZ 治療46 例TA 患者，在隨訪時發(fā)現(xiàn)5 例(11%)不良反應，其中有2 例無癥狀的白細胞減少，1 例輸液反應，1 例牙膿腫和 1 例腫瘤(乳腺癌)[34]。我國一項 TCZ 治療 TA 研究中，未發(fā)現(xiàn)患者粒細胞減少和肝酶異常，僅1 例患者在接受TCZ 治療時被診斷為泌尿系感染，經(jīng)抗生素治療后緩解[33]。另外有病例報告顯示，3 例白人青年女性接受 TCZ 治療期間出現(xiàn)復發(fā)，并且通過高分辨率對比增強超聲檢測到CCA 和腋動脈活動性血管炎病變[35]。

4.總結與展望

TA 是一種自身免疫性疾病，亞洲青年女性多發(fā)，病變特點為主動脈及其一級分支的管壁增厚導致管腔狹窄或閉塞，影響重要臟器血供。IL-6 是參與其發(fā)病的重要細胞因子。在治療中，糖皮質激素和免疫抑制劑等有很大的局限性。與傳統(tǒng)藥物相比，IL-6 受體拮抗劑 TCZ 可快速降低炎癥指標，抑制病情活動，對肝腎功能影響小，且對血管內(nèi)皮具有保護作用?？傊?，TCZ 有望成為治療多發(fā)性大動脈炎的理想藥物，但在未來的研究中，仍需要進行大規(guī)模的隨機臨床試驗來進一步證實 IL-6 受體拮抗劑在 TA 治療中的療效和安全性。