抑郁癥治療的研究進(jìn)展評述

高雅雯

摘要：抑郁癥是一類發(fā)病率較高的精神疾病。雖然抑郁癥的精神病理學(xué)機(jī)制尚未闡明，但單胺類氧化酶抑制劑和三環(huán)類藥物抗抑郁效果的偶然發(fā)現(xiàn)極大促進(jìn)了抑郁癥的治療和抑郁癥發(fā)作機(jī)制的研究。而后推出的同樣靶向單胺能神經(jīng)系統(tǒng)的第二代抗抑郁藥物因具有更好的安全性和耐受性，進(jìn)一步革新了抑郁癥的治療方式。正在研發(fā)的以快速抗抑郁藥物氯胺酮為基礎(chǔ)的靶向谷氨酸能系統(tǒng)的藥物，有望成為第三代抗抑郁藥。電休克療法、認(rèn)知行為療法等也被證明對抑郁癥治療有效，可作為抑郁癥治療的輔助措施或替代措施。

關(guān)鍵詞：抑郁癥;抗抑郁藥;心理治療;軀體治療;氯胺酮

中圖分類號：F24文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.05.037

抑郁障礙（depressive disorder）通常稱為抑郁癥，是一類情緒障礙，是一種非常流行的精神疾病——世界衛(wèi)生組織估計(jì)全世界約有1.21億人受抑郁癥困擾。抑郁癥的癥狀復(fù)雜，涉及廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)功能，并受多種環(huán)境因素和遺傳因素影響。

雖然我們對抑郁癥發(fā)生的機(jī)制不甚了解，但卻發(fā)展出了一些有效的抑郁治療方式，如第一代抗抑郁藥物——三環(huán)類藥物和單胺類氧化酶抑制劑，以氟西汀為代表的第二代抗抑郁藥物，還有一些非典型抗抑郁藥物。另外，氯胺酮快速抗抑郁效果的發(fā)現(xiàn)，也提供了具有潛力的研發(fā)方向。另一方面，非藥物治療，如心理療法，電休克治療，對抑郁癥也有一定的療效。

本文主要基于抑郁癥治療相關(guān)的一些綜述、臨床應(yīng)用指南等文獻(xiàn)，對各種治療方式的療效機(jī)制、副作用、療效比較、臨床使用推薦、發(fā)展歷史和研究方向等內(nèi)容進(jìn)行介紹。

1抑郁癥的類型與特點(diǎn)

根據(jù)美國精神病協(xié)會出版的《精神障礙診斷及統(tǒng)計(jì)手冊》第五版（DSM-V），抑郁癥的諸多類型中最常見和最典型的類型為重性抑郁障礙，其他還包括破壞性心境失調(diào)障礙、持續(xù)性抑郁障礙或惡劣心境、經(jīng)前期煩躁障礙、物質(zhì)/藥物所致的抑郁癥、由于其他軀體疾病所致的抑郁癥、其他特定和未特定的抑郁癥。抑郁癥的共同特點(diǎn)是存在悲哀、空虛或易激惹心境，并伴隨軀體和認(rèn)知改變，顯著影響到個體功能。各具體類型間的差異是病程、時間或假設(shè)的病因。

在DSM-IV中，雙相及相關(guān)障礙也被歸為抑郁癥，但在DSM-V中被從抑郁癥中分離出來。近些年已經(jīng)有一些治療雙相障礙的藥物上市，如Vraylar，Saphris，Stavzor，它們不在本文的討論之內(nèi)。本文主要關(guān)注抑郁癥——尤其是重性抑郁障礙的治療方式。

2抑郁癥的臨床療法

2.1第一代抗抑郁藥物

20世紀(jì)50年代被認(rèn)為是精神藥理學(xué)的“黃金十年”，主要表現(xiàn)為多種有效治療精神疾病的藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床引入，其中影響最深遠(yuǎn)的是異丙嗪（Iproniazid）（1957年）和丙咪嗪（imipramine）（1956）抗抑郁效果的發(fā)現(xiàn)。異丙嗪是一種曾用于治療結(jié)核病的單胺氧化酶抑制劑（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），被偶然發(fā)現(xiàn)可以明顯緩解患抑郁癥的結(jié)核病人的抑郁癥狀，丙咪嗪為首個三環(huán)類抗抑郁藥物（tricyclic antidepressants，TCAs），其抗抑郁效果也是偶然發(fā)現(xiàn)的。異丙嗪和丙咪嗪分別衍生出了單胺氧化酶抑制劑抗抑郁藥物家族和三環(huán)類抗抑郁藥物家族，兩者的發(fā)現(xiàn)極大地促進(jìn)了精神藥理學(xué)的發(fā)現(xiàn)以及對抑郁癥的認(rèn)識，為抑郁癥患者提供了一種有效的臨床治療方式。

單胺類氧化酶可催化單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化，從而使它們失活，以及最后被降解。因此單胺類氧化酶抑制劑可以提高大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，該生理效果被認(rèn)為是該類藥物抗抑郁效果的療效基礎(chǔ)，三環(huán)類藥物的神經(jīng)系統(tǒng)活性較為廣泛，包括但不限于提高突觸間單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平。結(jié)合后續(xù)的一些神經(jīng)科學(xué)研究，科學(xué)家們提出了單胺類假說：神經(jīng)突觸間單胺類神經(jīng)遞質(zhì)—5-羥色胺或去甲腎上腺素的缺乏降導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生。

目前常用的單胺類氧化酶抑制劑有：苯乙肼，強(qiáng)內(nèi)心百樂明，異唑肼，嗎氯貝胺。常見的三環(huán)類抗抑郁藥物有阿米替林，去甲替林，普羅替林，丙咪嗪，去甲丙咪嗪，多慮平，三甲丙咪嗪。單胺類氧化酶抑制劑的副作用主要包括高血壓危象，五羥色胺綜合征，對心血管的影響，體重增加、性功能副作用等。三環(huán)類抗抑郁藥的副作用主要包括對心血管的影響（包括心律失常），抗膽堿能副作用，體重增加等。單胺類氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥物與第二代抗抑郁藥物療效相同，起效也都比較緩慢——服用兩周后才有抑郁癥狀的緩解，但單胺類氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥物的副作用更大，安全性和耐受性更差，因此目前已較少使用。不過，當(dāng)?shù)诙挂钟羲幬镏委煙o效時，可以嘗試使用單胺類氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥物進(jìn)行治療。研究表明單胺類氧化酶抑制劑對于不典型抑郁癥患者特別有效，可用于也僅限于用于其他多種藥物治療無效的患者。

2.2第二代抗抑郁藥物

主要基于偶然發(fā)現(xiàn)的有效抗抑郁的單胺類氧化酶抑制劑的療效基礎(chǔ)和其他相關(guān)研究，科學(xué)家認(rèn)為5-羥色胺或去甲腎上腺素的缺乏導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生?；谠搯伟奉惱碚?， 20世紀(jì)80年代后期科學(xué)家根據(jù)理性設(shè)計(jì)和定向設(shè)計(jì)流程——即遵循預(yù)先計(jì)劃的策略，尋找能夠作用于特定生物大分子（在這里為5-羥色胺再攝取運(yùn)輸?shù)鞍祝┥咸囟ㄎ稽c(diǎn)的藥物——研發(fā)出了有效抗抑郁的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）。氟西汀是首個SSRI，由美國公司Eli Lilly合成和開發(fā)，被認(rèn)為是這一抗抑郁藥家族的原型分子，由于其更好的安全性和耐受性，成為世界上使用最廣泛的抗抑郁處方藥。氟西汀治療抑郁癥的巨大成功使5-羥色胺再攝取抑制劑家族快速發(fā)展，科學(xué)家進(jìn)而研發(fā)出了另外一個單胺類再攝取抑制劑家族——5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin norepinephrine reuptake inhibitors）。SNRIs和SSRIs通過與突觸前單胺類遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素和/或5-羥色胺的再攝取，因此它們同單胺類氧化酶抑制劑一樣，可提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間的水平。

目前常用的SSRIs包括：氟西汀，舍曲林，帕羅西汀，氟伏沙明，西酞普蘭和艾司西酞普蘭。 常用的SNRIs包括：文拉法辛，去甲文拉法辛，和度洛西汀。SSRIs整體耐受性較好，但是具體藥物的副作用有差異方面，也即不同SSRIs有不同的副作用譜。SSRIs的副作用主要包括惡心嘔吐等胃腸道不適反應(yīng)，激動/失眠，性功能副作用，體重增加等。SNRIs最常見的副作用與 SSRIs相同，包括惡心和嘔吐，性功能障礙，失眠和激動;與 SSRIs一樣，這些副作用會隨著治療進(jìn)行而消退。

雖然有一些研究表明MAOIs、TCAs、SSRIs、SNRIs在不同藥物類型方面，以及同一類型不同藥物方面有療效間的差異，但大量的比較研究整體上沒有發(fā)現(xiàn)在這些方面上的明顯差異。而基于第二代抗抑郁藥物（SSRIs和SNRIs）具有比第一代抗抑郁藥物（單胺類氧化酶抑制劑和三環(huán)類抗抑郁藥物）具有更好的安全性和耐受性，因此使用更為廣泛，常被推薦用于急性期的初始治療。

2.3非典型抗抑郁藥

雖然具有更好的安全性和耐受性，第二代抗抑郁藥物的副作用還有待進(jìn)一步改善，這是抗抑郁藥物研發(fā)的一個方向。此外，相當(dāng)一部分患者未能對現(xiàn)有的典型抗抑郁藥物療法（第一代藥物和第二代藥物）作出良好反應(yīng)，并被稱為“難治型抑郁癥”或者“治療抵抗型抑郁癥”。因此，研發(fā)治療難治型抑郁癥的藥物是抑郁癥療法的一個重要研究方向，其中一個策略是使用非典型抗抑郁藥物。

非典型抗精神病藥物喹硫平和阿立哌唑被研究證明對難治療抑郁癥患者能起到療效，因此被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于重性抑郁癥的輔助治療。喹硫平是5-HT 2A和多巴胺D2受體拮抗劑。阿立哌唑?qū)?-HT 1A和D2受體具有部分激動活性，并對5-HT 2A受體具有拮抗活性。因此，兩者的生理活性與典型抗抑郁藥的有較大不同。

另外幾個非典型的抗抑郁藥物是安非他酮，阿戈美拉汀，維拉佐酮，依匹哌唑。安非他酮除具有去甲腎上腺再攝取抑制活性外，還有多巴胺再攝取的弱抑制活性。阿戈美拉汀為褪黑素受體1（MT1）和MT2的激動劑，且對5-HT 2C受體具有拮抗活性。憑借其創(chuàng)新的褪黑激素作用模式，它被認(rèn)為對睡眠質(zhì)量有積極療效——失眠通常是抑郁癥的共病。維拉佐酮既類似于SSRI藥物，又對5-HT 1A受體有部分激動作用。依匹哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑，并被歸為5-羥色胺-多巴胺活性調(diào)控劑類別。

2.4其他軀體治療方案

除藥物治療外的其他軀體治療方式包括電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療、迷走神經(jīng)刺激。

電休克治療是所有抗抑郁治療中，有效率和緩解率最高的治療，70%-90%的患者病情有改善。因此，難治型抑郁癥患者可考慮使用電休克療法。電休克療法對一些嚴(yán)重抑郁癥患者特別有效，可作為初始治療方案。ECT治療的副作用包括認(rèn)知損害和遺忘等，一般在治療結(jié)束后恢復(fù)。因此，電休克療法整體上較為安全。

經(jīng)顱磁刺激治療利用特殊設(shè)計(jì)的磁線圈，放置在頭部附近，通過產(chǎn)生快速變化的強(qiáng)磁場， 對大腦進(jìn)行電刺激。其抗抑郁療效存在爭議，總結(jié)而言，可能有輕度到中度的治療效果。該療法的耐受性很好。

迷走神經(jīng)刺激可能有遠(yuǎn)期效果而被批準(zhǔn)用于難治性的抑郁癥患者。沒有資料證實(shí)它有快速的效果，因此不能用于抑郁癥的急性期治療。迷走神經(jīng)刺激可作為其他抗抑郁治療的輔助措施。

2.5心理治療

心理治療包括接受和承諾療法，認(rèn)知療法，認(rèn)知行為療法，人際關(guān)系療法和心理動力療法等。

認(rèn)知行為治療，人際心理治療，行為心理治療，都對抑郁癥有確定的療效。其他類型心理治療的證據(jù)少。有一些比較研究表明認(rèn)知行為治療和第二代抗抑郁藥物具有相似療效，而副作用可能更低，此外，使用認(rèn)知行為治療所報告的抑郁復(fù)發(fā)率低于第二代抗抑郁藥物治療。因此，盡管第二代抗抑郁藥物通常是針對抑郁癥患者開出的初始治療方案，CBT依舊可作為初始治療的合理療法，并應(yīng)該被認(rèn)為是可用的第二代抗抑郁藥物的替代治療方法。

2.6補(bǔ)充和替代療法

補(bǔ)充和替代療法包括ω-3脂肪酸，S-腺苷-L-蛋氨酸，圣約翰草，等等。

圣約翰草是一種廣泛用于治療抑郁癥狀的植物。總體而言，雖然有不少證實(shí)圣約翰草對輕度到中度抑郁癥有效，但對重癥患者的療效結(jié)論不一，有大型研究表明其與安慰劑相比沒有差別。另外，圣約翰草的有效成分未知。綜上，并不建議用圣約翰草作為抑郁癥的治療方式。S-腺苷-L-蛋氨酸的治療效果存在爭議，當(dāng)前證據(jù)不足以支持用作抑郁癥的治療措施。一般建議把 ω-3 脂肪酸作為心境障礙的輔助治療，因?yàn)樗谋＝∽饔么_切。

3谷氨酸能靶向的抗抑郁藥物的研發(fā)

谷氨酸能靶向的抗抑郁藥物研究基礎(chǔ)源于NMDA受體阻斷劑氯胺酮抗抑郁效果的發(fā)現(xiàn)。氯胺酮是一種自20世紀(jì)60年代以來一直供人類使用的麻醉劑，同時也是毒品“K粉”的主要成分，它于2000年被報道能在治療后數(shù)小時內(nèi)引起抑郁癥核心癥狀的明顯臨床改善; 這是一個意想不到的重要發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)也引發(fā)了工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的大力研究，以了解谷氨酸信號在抑郁癥病理生理學(xué)中的作用并用于開發(fā)新的治療方法。

胡海嵐于2018年發(fā)表的兩篇文章揭露了抑郁癥發(fā)生的一種嶄新機(jī)制——大腦外側(cè)韁核的簇狀放電是抑郁癥發(fā)生的充分條件，以及與該機(jī)制相關(guān)的氯胺酮抗抑郁療效的生理機(jī)制——氯胺酮的起效原因正是有效阻止了外側(cè)韁核的簇狀放電。外側(cè)韁核是大腦的“反獎勵中樞”，被為介導(dǎo)了人的大部分負(fù)面情緒。外側(cè)韁核的異常放電依賴于該區(qū)域的NMDA受體，而氯胺酮正是該受體的阻斷劑，實(shí)驗(yàn)表明氯胺酮確實(shí)抑制了外側(cè)韁核的簇狀放電，使小鼠抑郁癥狀緩解。胡海嵐團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)外側(cè)韁核區(qū)域的T型鈣通道（T-VSCCs）對神經(jīng)簇狀放電也發(fā)揮著重要作用，在該區(qū)域阻斷該離子通道也產(chǎn)生了快速抗抑郁的效果。因此T型鈣通道可作為一個嶄新的抗抑郁藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。

氯胺酮抗抑郁效果的快速性，表明谷氨酸能系統(tǒng)異常對抑郁的發(fā)作起了關(guān)鍵作用。研究還發(fā)現(xiàn)其對難治型抑郁癥有不錯的療效。目前阻礙靶向谷氨酸能系統(tǒng)的藥物的臨床使用的難題主要是安全性——氯胺酮是一種毒品。一些靶向谷氨酸能系統(tǒng)的研究藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有望為抑郁癥的治療帶來巨大突破。

4總結(jié)與討論

最早發(fā)現(xiàn)的抗抑郁藥物為異丙嗪和丙咪嗪，分別導(dǎo)致了單胺類氧化酶抑制劑家族和三環(huán)類抗抑郁藥物家族的發(fā)展，革新了抑郁癥的治療。而5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）以更好的安全性和耐受性，進(jìn)一步推動了抑郁癥的臨床治療，被推薦為治療抑郁癥的初始治療方案。除藥物治療外，還有其他一下有效的抑郁癥治療方式，比如電休克療法、認(rèn)知行為療法，可以作為抑郁癥治療的輔助措施或替代措施。

當(dāng)前的藥物治療有一些局限性，主要在于起效緩慢和對不少抑郁癥患者無效。解決難治性抑郁癥的一個策略是研發(fā)和使用非典型抗抑郁藥物。另外，NMDA受體的阻斷劑——氯胺酮的快速抗抑郁效果的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)研究，不僅提供了嶄新的抗抑郁療法，也極大的促進(jìn)了抑郁癥發(fā)作機(jī)制的病理學(xué)研究，靶向谷氨酸能的藥物有望成為第三代抗抑郁藥，解決當(dāng)前藥物在起效時間、有效性等方面存在的問題。

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