維生素D在慢性腎臟病血管鈣化中的作用

秦曉華 綜述,涂衛(wèi)平 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南昌 330006)

血管鈣化(vascular calcification，VC)是導(dǎo)致人體大血管及小血管功能紊亂的常見(jiàn)原因之一，其主要特點(diǎn)是鈣鹽沿著血管壁沉積[1]。這種沉積是由鈣鹽和磷酸鹽以羥基磷灰石晶體的形式構(gòu)成，而羥基磷灰石晶體正是機(jī)體骨組織的主要成分[1]。鈣鹽及磷酸鹽的此種鈣化作用是人體骨組織生長(zhǎng)發(fā)育所必需的，當(dāng)骨組織以外的組織發(fā)生此種鈣化作用時(shí)往往被認(rèn)為是病理性的[2]。慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者常合并VC形成[3]。在早期腎功能不全患者中，VC發(fā)生率是正常人3～4倍，且隨著CKD進(jìn)展，VC發(fā)生率越高[4]。不僅如此，在CKD患者中，VC還與心血管事件，如心肌肥厚、心肌梗死、心律失常及卒中等顯著相關(guān)[5-6]。在CKD患者中，補(bǔ)充維生素D不僅可顯著緩解腎小球?yàn)V過(guò)率下降，還可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[7]。然而，部分研究認(rèn)為，高維生素D血癥與VC形成呈正相關(guān)[8]。因此，闡明維生素D在VC發(fā)生機(jī)制中的作用對(duì)于預(yù)防CKD患者心血管事件發(fā)生，降低CKD患者病死率可能起著重要作用。

1 維生素D的代謝

維生素D是機(jī)體最重要的類(lèi)固醇激素之一，其最重要的作用是通過(guò)鈣磷代謝參與礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及骨骼形成。正因如此，維生素D的缺乏常與骨-礦物質(zhì)代謝紊亂有關(guān)[9]。

人體維生素D主要通過(guò)紫外線(xiàn)的作用內(nèi)源性產(chǎn)生，小部分從食物中獲取[10]。其非活性前體，維生素D3，是由肝臟中細(xì)胞色素P450經(jīng)過(guò)25-羥基化作用生成骨化二醇[25(OH)D]而來(lái)。骨化二醇與循環(huán)中的維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，DBP)綁定后經(jīng)過(guò)另外一種細(xì)胞色素P450酶及腎臟中的1α-羥化酶的催化形成有活性的維生素D代謝物骨化三醇[1,25-2羥基維生素D3，1,25(OH)2D3]。最終骨化三醇通過(guò)維生素D受體發(fā)揮作用[10]。

腎臟中活性維生素D的產(chǎn)生主要受1α-羥化酶活性，如甲狀旁腺激素(PTH)及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子3的調(diào)節(jié)[11]。25(OH)D主要是在1-α羥化酶作用下轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D[10]。其中小部分在α-羥化酶的作用下轉(zhuǎn)化成水溶性的非活性代謝物24,25-二羥D[24,25(OH)2D]，被排泄到膽汁中。最后一步主要是在甲狀旁腺激素的作用下完成的，血清中的磷酸鹽及1,25(OH)2D可抑制此過(guò)程[11]。

2 維生素D參與CKD患者VC形成的可能機(jī)制

維生素D在CKD患者VC形成中的作用仍未被完全闡明。研究報(bào)道，循環(huán)中維生素D過(guò)高與廣泛的組織鈣化呈正相關(guān)[8]。然而，另有文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素D可防止VC的產(chǎn)生[12]。因此，循環(huán)系統(tǒng)中維生素D水平過(guò)高或過(guò)低可能均會(huì)導(dǎo)致VC的進(jìn)一步加重。

3 高維生素D血癥與VC

循環(huán)系統(tǒng)中維生素D水平過(guò)高與VC呈正相關(guān)[8]。在動(dòng)物性實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到維生素D導(dǎo)致的VC常伴隨有血清鈣鹽、磷酸鹽及鈣磷水平的上升，這意味著生理劑量的維生素D可通過(guò)促進(jìn)游離鈣鹽及磷酸鹽水平提高而促進(jìn)血管骨生成及礦物質(zhì)化，進(jìn)而導(dǎo)致VC形成[13]。此外，骨化三醇作為維生素D的活性形式，可通過(guò)維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)以劑量依賴(lài)性方式直接介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞礦物質(zhì)化[14]。這種VDR介導(dǎo)礦物質(zhì)化的機(jī)制可能與堿性磷酸酶活性及NF-κB受體激活增加，以及PTH相關(guān)肽表達(dá)水平下降有關(guān)[14]。金屬蛋白酶(metalloproteinases，MMPS)是血管鈣化的啟動(dòng)蛋白[15]。實(shí)驗(yàn)報(bào)道，在用骨化三醇飼養(yǎng)的小鼠脛骨軟骨-成骨細(xì)胞連接處檢測(cè)到MMPS表達(dá)升高，因此維生素D可通過(guò)促進(jìn)MMPS表達(dá)介導(dǎo)VC形成[15]。值得注意的是，目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中研究高維生素D血癥導(dǎo)致VC形成的機(jī)制主要與血清鈣鹽及磷酸鹽有關(guān)，因此仍需探索高維生素D血癥介導(dǎo)VC形成的其他分子機(jī)制[16-17]。

4 低維生素D血癥與VC

大量研究顯示，維生素D缺乏或低維生素D血癥是真正導(dǎo)致血管鈣化加重的主要原因[12,18]。在尿毒癥大鼠模型中，盡管血清鈣鹽及骨化三醇較低，但仍檢測(cè)到了主動(dòng)脈及軟組織的鈣化，且血清鈣鹽及骨化三醇水平與血清PTH及無(wú)機(jī)磷酸鹽水平無(wú)關(guān)[18]。不僅如此，在野生型及低密度脂蛋白受體敲除的小鼠中，維生素D攝入不足可增強(qiáng)主動(dòng)脈鈣化[19-20]。因此，維生素D在VC中起血管保護(hù)作用，其機(jī)制可能與炎癥依賴(lài)性鈣化有關(guān)[21]。

臨床數(shù)據(jù)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均報(bào)道動(dòng)脈鈣化與促炎癥因子，如腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor alpha，TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6等有關(guān)[21-22]。在人類(lèi)血管平滑肌細(xì)胞中，高濃度磷酸鹽可通過(guò)誘導(dǎo)TNF-α表達(dá)升高導(dǎo)致VC[23]。不僅如此，已有文獻(xiàn)報(bào)道炎癥可通過(guò)促進(jìn)礦物質(zhì)吸收及成骨細(xì)胞活性介導(dǎo)血管細(xì)胞礦物質(zhì)化[24]。生理劑量的維生素D可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥抑制鈣化，而維生素D缺乏則會(huì)導(dǎo)致促炎性因子活性增強(qiáng)，隨后介導(dǎo)鈣化[25]。在低密度脂蛋白受體敲除的小鼠中，當(dāng)維生素D攝入不足時(shí)，TNF-α表達(dá)水平顯著升高，同時(shí)伴有成骨因子表達(dá)水平的上調(diào)，以及動(dòng)脈鈣化[19]。不僅如此，補(bǔ)充骨化三醇或維生素D類(lèi)似物馬沙骨化醇后，小鼠血管平滑肌細(xì)胞中TNF-α水平表達(dá)下降，同時(shí)抑制了血管平滑肌細(xì)胞的礦物質(zhì)化[20]。維生素D缺乏導(dǎo)致的炎癥誘導(dǎo)性血管鈣化的機(jī)制可能與炎癥因子介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞應(yīng)激及功能紊亂有關(guān)，此過(guò)程可能是VC發(fā)生的主要原因[7]。維生素D在維持內(nèi)皮組織完整性中起著重要作用，其缺乏會(huì)導(dǎo)致炎癥因子表達(dá)上調(diào)，氧化應(yīng)激的激活及細(xì)胞黏附性的增加，從而導(dǎo)致VC[26]。

在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，RUNX2信號(hào)途徑是直接促進(jìn)成骨細(xì)胞分化的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一[27]。維生素D導(dǎo)致VC形成的機(jī)制除了與炎癥介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂有關(guān)外，還與其可抑制RUNX2信號(hào)途徑有關(guān)[27]。此外，骨化三醇及維生素D類(lèi)似物還可通過(guò)減少促鈣化因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)抑制VC形成[28-29]。

5 結(jié) 論

VC是一種退行性血管疾病，其主要影響大動(dòng)脈的主要分支，并導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管疾病及增加病死率。CKD患者組織鈣化的主要特點(diǎn)不僅僅是礦物質(zhì)的沉積，也有骨組織成分的參與，這意味著在VC形成過(guò)程中同時(shí)有成骨細(xì)胞激活的病理過(guò)程[2]。目前，關(guān)于維生素D在CKD患者VC形成中的作用仍未知。導(dǎo)致VC形成的機(jī)制主要與鈣鹽及維生素D調(diào)節(jié)障礙有關(guān)，維生素D可通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞鈣鹽沉積、炎癥因子產(chǎn)生、成骨細(xì)胞分化及礦物質(zhì)化介導(dǎo)CKD患者VC形成。目前認(rèn)為，高維生素D血癥及低維生素D血癥均會(huì)通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制導(dǎo)致CKD患者VC形成，這意味著維生素D在VC形成中起著雙重作用。盡管關(guān)于維生素D在CKD患者VC形成中的具體分子機(jī)制還未被闡明，了解維生素D水平變化是如何影響CKD患者VC發(fā)生、發(fā)展可為治療VC提供新的策略。然而，仍需更多臨床及實(shí)驗(yàn)性研究來(lái)闡明維生素D在促進(jìn)CKD患者VC形成中的具體機(jī)制。