基于“毒邪”與神經(jīng)毒性的關(guān)系論治帕金森病

王 冰，鄒明洋， 趙梓淇，韓 寧，楊 戈

（1.長春中醫(yī)藥大學，長春 130117；2.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春 130021）

帕金森病（Parkinson disease，PD）又名震顫麻痹， 是一種常見的以椎體外系癥狀為主的中老年神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病。人體腦內(nèi)有2種神經(jīng)元維持著椎體外系的正常生理功能，即紋狀體內(nèi)所含的多巴胺能神經(jīng)元（抑制神經(jīng)元）和膽堿能神經(jīng)元（興奮神經(jīng)元）。此病的主要病理改變?yōu)橹心X黑質(zhì)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡以及在殘留的神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)路易小體（Lewy bodies），紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿（Ach）兩大遞質(zhì)系統(tǒng)的功能相互拮抗，兩者之間的平衡對基底核運動功能起著重要的調(diào)節(jié)作用。紋狀體多巴胺變性死亡，水平顯著降低，造成乙酰膽堿系統(tǒng)功能相對亢進，這種失衡使皮質(zhì)-基底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路活動紊亂，出現(xiàn)肌張力增高，運動減少，靜止性震顫等癥狀。隨著我國老齡化趨勢的日益加重，國內(nèi)流行病學調(diào)查[1]顯示：在北京、西安和上海3個城市開展的帕金森病患病率調(diào)查結(jié)果為65歲以上的患病率為1.7%，與歐美國家相似，75～84歲的患病率為2.74%，85歲以上的患病率為4.07%。此病的病因尚未完全明了，但研究表明，有機磷農(nóng)藥、除草劑、殺蟲劑暴露、海洛因依賴等“毒邪”均具有多巴胺神經(jīng)元毒性，可透過血腦屏障后選擇性的導致黑質(zhì)部和紋狀體中線粒體功能的障礙，a-突觸核蛋白聚集使神經(jīng)細胞胞漿內(nèi)路易小體聚集，最終導致PD的發(fā)生[2-4]。

1 神經(jīng)毒性導致PD發(fā)生的機制

在農(nóng)業(yè)和工業(yè)生產(chǎn)中，對于農(nóng)藥、除草劑及殺蟲劑以及有色重金屬工作者，由于長期低劑量暴露，上述物質(zhì)經(jīng)過呼吸道、皮膚和黏膜進入人體，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，通過氧化應激、線粒體紊亂、炎性或免疫反應、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、興奮性毒性、細胞凋亡等機制使黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性、丟失，導致發(fā)病。實驗研究表明，有機磷農(nóng)藥對多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響在大鼠出生后前14天最為敏感，因此，推測紋狀體多巴胺能通路是農(nóng)藥毒死蜱的作用靶點，大鼠腦發(fā)育期暴露于亞劑量毒死蜱能迅速激活黑質(zhì)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，并誘發(fā)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元遲發(fā)進行性損傷[5-6]。百草枯的結(jié)構(gòu)與公認的神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1, 2, 3,6-四氫吡啶（MPTP）的活性代謝產(chǎn)物MPP+極為相似，亦具有與MPTP相似的選擇性地破壞黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的作用[7]。鐵、錳等為人體必需的微量元素，對于維持人體正常的生理功能起到重要作用。但這些有色金屬在腦內(nèi)的局部積聚或缺失，可能誘發(fā)帕金森病的發(fā)生。PD患者早期腦中黑質(zhì)部鐵含量增高，研究發(fā)現(xiàn)，鐵可以導致線粒體跨膜電位差降低，生成過多的活性氧成分ROS，產(chǎn)生細胞毒性，誘導細胞凋亡[8]。錳可以維持人體正常的腦功能，但過量的錳在腦中沉積，出現(xiàn)少動、步態(tài)緩慢、肌張力增高等PD樣表現(xiàn)及精神癥狀。藥物依賴的海洛因在1983年美國加州被發(fā)現(xiàn)人吸食后會出現(xiàn)類似PD的癥狀，主要是因為海洛因內(nèi)含有MPTP[9]。以上“毒邪”均是導致帕金森病發(fā)病的主要因素，此外，還有神經(jīng)系統(tǒng)退化、遺傳因素、多因素交互作用等，均可導致PD的發(fā)生。

2 中醫(yī)學對于“毒邪”的認識及與帕金森病的關(guān)系

何為毒？中醫(yī)學對“毒”有四種認識：一指藥物及食物的峻烈之性對人體的損害；二是對病證的概括，如丹毒、疔毒等；三指病因或病理產(chǎn)物，如《素問·生氣通天論》中：大風苛毒，弗之能害，指出致病性強的外來邪氣為毒，《金匱要略心典》謂：“毒，邪氣蘊結(jié)不解之謂”指出毒為邪氣互結(jié)而成；四為治法，如解毒、攻毒等。而在《靈樞·論痛》中：“黃帝曰：人之勝毒，何以知之？少俞曰：胃厚色黑……皆不勝毒?！敝赋觥罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”的機理，也說明了由于人體正氣的衰退，毒邪可引發(fā)體內(nèi)的病變。由此可見，毒分為外感之毒與內(nèi)生之毒兩種。外感之毒主要為“六淫”邪氣所致，有風毒、寒毒、暑毒、濕毒、火毒、疫毒、瘴毒等非時之毒，可與現(xiàn)代生活中空氣、水土、環(huán)境污染、傳染性疾病相對應。帕金森病的病因中環(huán)境因素為研究熱點，農(nóng)藥、除草劑、殺蟲劑以及有色金屬的職業(yè)暴露所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，均為外感之毒，外毒侵入人體，不能及時排出或化解，蘊結(jié)于腦，腦絡(luò)失養(yǎng)而受損。內(nèi)生之毒主要是邪氣亢盛，敗壞形體即轉(zhuǎn)化為毒。毒系臟腑功能和氣血運行失常使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時排出，蓄積體內(nèi)過多而生成[10]。王永炎院士在《關(guān)于提高腦血管疾病療效難點的思考》中提出，認為“毒邪”和“絡(luò)病”可以作為腦血管病深入研究的切入點[11]。此后高穎等在王永炎導師的指導下，進一步提出濁毒損傷腦絡(luò)是腦病的主要病機之一，濁毒指內(nèi)生之痰濁瘀血等病理產(chǎn)物，蘊積日久，而轉(zhuǎn)化成對人體臟腑經(jīng)絡(luò)造成嚴重損害的致病因素，腦卒中、老年性癡呆、帕金森病等腦病均與濁毒損傷腦絡(luò)有關(guān)[12]。帕金森病在中醫(yī)學屬于“顫證”范疇，為本虛標實之證，外毒及內(nèi)毒均可導致此病，其病因病機為內(nèi)傷七情氣逆上沖、風陽暴張，化熱生風；飲食不節(jié)、脾失健運、痰濁內(nèi)生；肝熱化火，痰熱生風，勞欲太過、氣血虧虛、日久成瘀，瘀血夾風；年老體衰、腎虧精少、致使臟腑功能失調(diào)，體內(nèi)津液輸布失調(diào)，氣機不暢，使痰濁瘀血內(nèi)生，夾雜為病，“毒”隨之而生，“毒邪”互阻絡(luò)道。帕金森病多發(fā)生于中老年人，神經(jīng)系統(tǒng)老化致使黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元呈退行性變，為其病因之一。中醫(yī)學認為“腦為髓之?！?，年老體衰，髓海不足，致使腎精虧虛，腎虛髓減，神機失養(yǎng)，筋脈肢體失主而致此病，國醫(yī)大師任繼學在治療腦病方面提出：髓虛貫穿腦病發(fā)病的始終,毒損是腦病發(fā)生及病情加重的重要因素, 髓虛毒損是腦病發(fā)病的病機關(guān)鍵[13]，由此可見，年老體衰，機體失養(yǎng)為毒，可導致神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的發(fā)生。

3 “毒邪”理論與PD神經(jīng)毒性的關(guān)系

綜上，痰、瘀、虛均可使體內(nèi)風動，為導致PD的“毒邪”，既是病理產(chǎn)物又為致病因素?！案沃鹘睿I主骨生髓”，“腦為元神之府”，“頭為諸陽之會”，人體各臟器之間通過經(jīng)絡(luò)相互絡(luò)屬，相互聯(lián)系，經(jīng)絡(luò)循行于頭，腦絡(luò)為人體絡(luò)脈的一部分，毒邪隨絡(luò)脈侵入人體，久病入絡(luò)，相互影響，相互轉(zhuǎn)化，使各臟腑功能失調(diào)，氣血津液運行不暢，致腦髓筋脈失養(yǎng)，發(fā)為顫證。而在現(xiàn)代醫(yī)學中，帕金森病的神經(jīng)毒性為黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路變性丟失，這些神經(jīng)毒性主要包括：1）線粒體復合物Ⅰ活性下降，活性氧(ROS)生成增加，促進自由基產(chǎn)生和氧化應激反應，增加神經(jīng)元對興奮性毒性死亡的易感性。2）小膠質(zhì)細胞在中腦黑質(zhì)中分布最為密集，小膠質(zhì)細胞激活將損害多巴胺能神經(jīng)元和釋放炎癥因子，進而導致帕金森病[14]。3）多巴胺自身氧化形成的神經(jīng)黑色素中含大量的鐵離子，細胞內(nèi)鐵離子升高而抗氧化能力降低[15]，這種還原型鐵離子可與多巴胺代謝中產(chǎn)生的過氧化氫反應生成高度毒性的羥自由基，進而導致脂質(zhì)過氧化。4）在帕金森病中，谷氨酸可對多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，尤其是興奮性氨基酸Glu神經(jīng)毒性學說。5）a-突觸核蛋白具有“朊病毒樣”傳遞性,其在迷走神經(jīng)背核和嗅球神經(jīng)元Lewy小體內(nèi)集聚和形成，能夠在新生小鼠和非人類靈長類動物中引起帕金森病樣病理過程[16]。還包括鈣穩(wěn)態(tài)失衡，細胞凋亡等。所以對于帕金森病的病因病機可以概括為：神經(jīng)系統(tǒng)老化為中醫(yī)學中的肝腎氣血虧虛（本虛），環(huán)境、職業(yè)暴露及藥物依賴等多因素交互作用所致的PD神經(jīng)毒性可以說是中醫(yī)學中的內(nèi)、外毒，即“痰濁、瘀血”等病理產(chǎn)物（標實），這些均與中醫(yī)學中的“毒邪”相對應，而黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路變性丟失則為腦絡(luò)受損。上述內(nèi)容與王永炎院士及國醫(yī)大師任繼學所提出的“毒損腦絡(luò)”和“髓虛毒損”的觀點不謀而和，因此，筆者認為“毒邪”為帕金森病重要的病因，在今后治療帕金森病時可從毒論治，治以解毒、祛毒、排毒之法。

4 中醫(yī)解毒、祛毒、排毒法治療帕金森病

帕金森病為本虛標實之證，從毒論治帕金森病應重視截斷毒邪滋生途徑來防治[17]。中醫(yī)藥治療帕金森病主要以中藥復方，單味藥及針灸等方法。中藥復方治療通過辨證論治，主要以培補肝腎、益氣養(yǎng)血、健脾化痰、活血祛瘀、熄風止顫、清熱解毒等法治療，單味中藥的研究中，主要集中在單味藥提取物及其有效部位上，從抗氧化應激、清除自由基、抑制細胞凋亡、基因表達調(diào)控等方面保護多巴胺能神經(jīng)元，在補虛的同時以祛邪，從而達到標本兼治，解毒、祛毒、排毒的目的，針灸可使腦絡(luò)及全身氣血通暢，促進毒邪的代謝及排泄，減輕腦髓及筋脈的損傷。魏媛采用滋補肝腎，通絡(luò)解毒法治療，可以有效的緩解患者的臨床癥狀，對治療帕金森病的臨床具有非常重要的意義[18]。川芎嗪[19]可以改善MPTP誘導的大鼠運動障礙，并可顯著防止MPTP誘導的多巴胺能神經(jīng)元損傷，其保護神經(jīng)元損傷的作用機制為抗凋亡，抗氧化作用。針刺治療可以從“腦腎相濟”為原則，選取百會、腎俞、太溪三個穴位，以達到對腎和腦的充養(yǎng)調(diào)節(jié)作用[20]。姜雪梅等[21-22]根據(jù)熄風止顫、疏通經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽的原則治療早期帕金森病，采用頭電針取頂顳前斜線（MS6）、額旁線（MS4）、頂旁線（MS8）、頂旁線（MS9）、枕下旁線（MS14），提高了帕金森患者各腦區(qū)中的葡萄糖代謝，改善肢體活動功能，提高認知水平，促進機體協(xié)調(diào)，提高生存質(zhì)量。運用單光子發(fā)射計算機斷層掃描技術(shù)，發(fā)現(xiàn)頭針可以減少基底節(jié)區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運體的丟失，改善基底節(jié)區(qū)的活性，達到對于多巴胺神經(jīng)元的保護作用，延緩帕金森患者的病情發(fā)展。中醫(yī)藥治療帕金森病，可起到延緩病情發(fā)展，減毒增效的作用。

5 結(jié)語

綜上所述，毒邪與帕金森病的關(guān)系極為密切，以毒立論，從毒論治，對帕金森病的中醫(yī)病因病機及治療提供了新思路、新方法。中醫(yī)藥治療帕金森病具有很大優(yōu)勢及潛力，且毒副作用小，可以改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。