擴(kuò)散成像技術(shù)在新生兒缺氧缺血性腦病中的研究進(jìn)展

韓雨璇，吳鵬，何曉寧，肖娟，楊超

1 新生兒缺氧缺血性腦病

新生兒缺氧缺血性腦病(h y p o x i c-i s c h e m i c encephalopathy，HIE)的發(fā)病機(jī)理主要有血流動(dòng)力學(xué)改變、乳酸堆積、氧自由基堆積、鈣離子內(nèi)流、興奮性氨基酸的毒性作用，這一系列生化連鎖反應(yīng)造成神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡。當(dāng)缺血缺氧損傷發(fā)生后，由于能量缺乏，三磷酸腺苷減少，細(xì)胞膜上Na-K泵失活，不能維持細(xì)胞內(nèi)高外低的滲透壓，水從細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)水過(guò)度積聚，引起細(xì)胞毒性水腫，其中構(gòu)成血腦屏障的星形膠質(zhì)細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞亦水腫，血腦屏障被破壞，進(jìn)而發(fā)展為血管源性水腫。

2 擴(kuò)散加權(quán)成像

2.1 擴(kuò)散加權(quán)成像概要

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)通過(guò)測(cè)量施加擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)前后組織發(fā)生的信號(hào)強(qiáng)度變化，來(lái)檢測(cè)組織中水分子的擴(kuò)散狀態(tài)，間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其變化。與常規(guī)MRI相比，DWI更容易檢測(cè)到HIE病灶的發(fā)生與發(fā)展。它的主要參數(shù)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)反映水分子擴(kuò)散的速率，ADC值量化地評(píng)估了HIE造成的腦損傷程度。當(dāng)細(xì)胞毒性水腫時(shí)，細(xì)胞內(nèi)水分子在細(xì)胞膜、細(xì)胞器等結(jié)構(gòu)的束縛以及細(xì)胞外間隙由于細(xì)胞腫脹而變窄的共同作用下，擴(kuò)散明顯受到限制[1]。

2.2 DWI在HIE診斷中的應(yīng)用

常規(guī)MRI在HIE患兒出生后第1到第2周之后可檢測(cè)到異常信號(hào)改變。DWI反映細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散的微觀結(jié)構(gòu)特性，檢測(cè)細(xì)胞毒性水腫，患兒出生后24 h內(nèi)進(jìn)行DWI檢查，即可看到病變區(qū)明顯異常高信號(hào)[2]。DWI的異常表現(xiàn)在3～5 d達(dá)到高峰，隨著血腦屏障及細(xì)胞膜的破壞導(dǎo)致血管源性水腫，水分子擴(kuò)散加快，ADC值升高，在6～8 d將出現(xiàn)假正常化。DWI的假正?；赡軐?dǎo)致HIE腦損傷的低估[3]，成為一個(gè)重大問(wèn)題，所以在診斷時(shí)應(yīng)當(dāng)將DWI圖像與常規(guī)MRI圖像結(jié)合。

2.3 DWI改變與臨床預(yù)后的關(guān)系

研究人員在HIE患兒出生7 d內(nèi)測(cè)量了內(nèi)囊后肢、基底節(jié)和丘腦區(qū)的ADC值，發(fā)現(xiàn)ADC值與預(yù)后密切相關(guān)[4-6]，當(dāng)基底節(jié)區(qū)ADC值低于936×10-6mm2/s，丘腦區(qū)ADC值低于876×10-6mm2/s時(shí)，提示預(yù)后不良。7 d后再次測(cè)量基底節(jié)和丘腦區(qū)ADC值，其與預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]。Lee等[7]也證明了無(wú)低溫治療HIE的ADC在假正?；l(fā)生前，ADC值與HIE的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。以往認(rèn)為腦干ADC值明顯降低是代表嚴(yán)重預(yù)后不良的最佳方式[4]，而最近有些學(xué)者則認(rèn)為小腦蚓部的ADC值對(duì)預(yù)后不良的敏感性更高[6]。一些HIE患兒在DWI上表現(xiàn)出假正?；幮?，將其與遠(yuǎn)期預(yù)后聯(lián)系起來(lái)發(fā)現(xiàn)，假正?；幮灶A(yù)示嚴(yán)重腦損傷和重大殘疾的敏感性和特異性極高，所以出生后第二周的DWI表現(xiàn)對(duì)HIE預(yù)后的預(yù)測(cè)至關(guān)重要。HIE患兒低體溫治療后，測(cè)量ADC的最佳時(shí)間窗為發(fā)病后的3～10 d，在11～12 d時(shí)ADC值將達(dá)到最低[6]。在此時(shí)間窗內(nèi)，重度HIE的ADC值明顯低于輕-中度HIE。之后ADC與HIE嚴(yán)重程度的線性關(guān)系差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Arca-Díaz等[8]認(rèn)為ADC值與溫度可能呈弱相關(guān)(每1°C變化2.4%)，在低溫治療期間ADC值將低于非治療期間，因此低溫治療期間測(cè)得的ADC值可能導(dǎo)致對(duì)預(yù)后的誤判。Bednarek等[9]的研究也說(shuō)明了腦損傷的嚴(yán)重程度與假正?；暗腁DC值呈負(fù)相關(guān)。

3 擴(kuò)散張量成像

3.1 擴(kuò)散張量成像概要

腦組織中水分子的自由運(yùn)動(dòng)受細(xì)胞本身特征及結(jié)構(gòu)的影響，通常其更傾向于沿著白質(zhì)纖維束走行的方向進(jìn)行擴(kuò)散，這種具有方向依賴性的擴(kuò)散即稱為擴(kuò)散的各向異性。DWI主要反映理想化條件下同向異性擴(kuò)散的情況，不能反映各向異性。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在多個(gè)方向上施加擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，反映組織在各方向上的水分子擴(kuò)散情況。它的特征性參數(shù)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)量化了各向異性。FA的范圍是0～1，0代表最大各向同性的擴(kuò)散，1代表最大各向異性的擴(kuò)散。當(dāng)缺血缺氧時(shí)，白質(zhì)纖維束腫脹，纖維間隙迂曲、減小，平行于纖維束走行的水分子運(yùn)動(dòng)受限，F(xiàn)A減低[10]。

3.2 DTI在HIE診斷中的應(yīng)用

正常白質(zhì)組織排列緊密，各向異性較灰質(zhì)高。早產(chǎn)兒從大腦表面流向腦室周圍白質(zhì)的血管體積只有流向灰質(zhì)的血管體積的1/4；足月患兒因病情發(fā)展，血流重新分布時(shí)最易損傷分水嶺區(qū)的皮層及皮層下白質(zhì)，所以在輕中度HIE中，白質(zhì)對(duì)缺血最敏感。由于疏水的細(xì)胞膜和髓鞘的作用，水分子擴(kuò)散在與神經(jīng)纖維走行一致的方向受限最小，運(yùn)動(dòng)最快，而在與神經(jīng)纖維垂直的方向受限最大，運(yùn)動(dòng)最慢。水分子沿白質(zhì)纖維束走行方向擴(kuò)散最快，一旦白質(zhì)缺血，擴(kuò)散的各向異性在腦白質(zhì)纖維束表現(xiàn)最明顯[11]。DTI可直接觀察缺氧缺血引起的腦白質(zhì)纖維束異常，如稀疏、斷裂、損傷等。除此之外，F(xiàn)A還可以彌補(bǔ)ADC假正常化而低估病變的缺陷[9]。

3.3 DTI改變與臨床預(yù)后的關(guān)系

FA量化評(píng)估了HIE的嚴(yán)重程度，HIE損傷越嚴(yán)重，F(xiàn)A值越低。Tusor等[12]發(fā)現(xiàn)殼核中的FA值和臨床預(yù)后無(wú)關(guān)，而大腦腳和內(nèi)囊后肢的FA值越低，臨床預(yù)后越差，低FA反映了纖維束結(jié)構(gòu)完整性的喪失。研究者根據(jù)病灶大小和數(shù)量將白質(zhì)損傷程度分為輕、中、重。FA值在重度和中度白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦損傷時(shí)均下降，而ADC值僅在重度和部分中度白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦損傷時(shí)下降，由此當(dāng)FA和ADC均降低時(shí)預(yù)示著預(yù)后極差，ADC正?；蛏?、FA下降預(yù)示預(yù)后不良。在一些嚴(yán)重和所有中度灰質(zhì)病變中伴有低FA，也有助于診斷ADC值正常的HIE病變。因此可以得出在檢測(cè)中度損傷的情況下，F(xiàn)A更加敏感；當(dāng)ADC值假正?；瘯r(shí)，F(xiàn)A參數(shù)仍然異常。有研究表明圍產(chǎn)期基底節(jié)和丘腦損傷與隨后的小腦發(fā)育受損之間具有相關(guān)性，中、重度基底節(jié)區(qū)和丘腦損傷患者的小腦半球FA值降低，但是其ADC值沒(méi)有明顯降低，也進(jìn)一步證實(shí)了FA較ADC更加敏感[13]。

4 擴(kuò)散峰度成像

4.1 擴(kuò)散峰度成像概要

雖然DWI和DTI對(duì)疾病診斷都取得了令人振奮的進(jìn)展，HIE的發(fā)生與發(fā)展的過(guò)程也被更好地檢測(cè)，但這些成像方式都是基于腦組織中水分子擴(kuò)散服從高斯分布的前提。事實(shí)上，人體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境使原本服從正態(tài)分布的水分子擴(kuò)散發(fā)生了相當(dāng)大的偏離[14]。擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一種可以反映腦組織中水分子擴(kuò)散呈非高斯分布的磁共振成像技術(shù)，它引入了概率與統(tǒng)計(jì)學(xué)中定義的四階峰度(kurtosis，K)，彌補(bǔ)了二階張量無(wú)法解決的纖維交叉處纖維走向問(wèn)題，并以此來(lái)量化組織中水分子擴(kuò)散偏離高斯分布的程度[15]。利用該參數(shù)可以生成平均峰度(mean kurtosis，MK)。MK 的大小取決于感興趣區(qū)內(nèi)組織的結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散受限越顯著，MK越大[16]。

4.2 DKI在診斷HIE中的優(yōu)勢(shì)

在腦發(fā)育過(guò)程中，當(dāng)白質(zhì)區(qū)域髓鞘化達(dá)到峰值時(shí)，F(xiàn)A也相應(yīng)到達(dá)平臺(tái)期。而在此時(shí)MK仍繼續(xù)上升，可能反映了白質(zhì)中交叉、扇形纖維的持續(xù)成熟。在灰質(zhì)中也同樣存在著對(duì)MK敏感的各向同性擴(kuò)散行為的細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變。在髓鞘化后，隨著各向同性擴(kuò)散屏障和更復(fù)雜的纖維模式在腦組織中的持續(xù)出現(xiàn)，相比FA，MK可以更精確地檢測(cè)腦組織微結(jié)構(gòu)。Cheung等[17]發(fā)現(xiàn)對(duì)于單純T2WI高信號(hào)的新生兒，白質(zhì)未髓鞘化區(qū)軸突外擴(kuò)散率增加，軸突內(nèi)擴(kuò)散率不變，提示髓鞘形成延遲；而當(dāng)T2WI高信號(hào)伴HIE時(shí)，軸突外擴(kuò)散率增加，但是軸突內(nèi)擴(kuò)散率降低，可能與軸突損傷有關(guān)，這是判斷嚴(yán)重白質(zhì)損傷的關(guān)鍵因素[18]。DTI難以區(qū)分軸突內(nèi)外微觀結(jié)構(gòu)變化，而DKI能更好地識(shí)別出HIE造成的軸突內(nèi)損傷[19]。

4.3 DKI改變與臨床預(yù)后的關(guān)系

研究人員測(cè)量了HIE患兒額葉、頂葉、顳葉、基底節(jié)區(qū)的MK值發(fā)現(xiàn)較正常新生兒明顯增高，且幅度大于ADC值、FA值降低的程度，這與Jensen等[20]的研究結(jié)果一致，反映了損傷區(qū)域水分子擴(kuò)散受限的高度不均值性，其機(jī)制可能與軸突靜脈曲張導(dǎo)致擴(kuò)散顯著降低、缺氧缺血時(shí)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)改變密切相關(guān)。目前DKI在診斷HIE的研究較為少見(jiàn)，但是其在缺血性腦卒中的研究中取得了初步進(jìn)展[21]。已有研究表明，使用DWI和臨床標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)梗死核心體積進(jìn)行前瞻性分類，更能獲得好的血栓再通效果[22]。雖然DWI對(duì)缺血性損傷高度敏感，但其在描述梗死核心的特異性一直受到質(zhì)疑。研究表明，ADC降低的區(qū)域存在分級(jí)代謝紊亂，不僅包括缺血核心，還包括潛在的可恢復(fù)半暗帶[23]。多項(xiàng)研究證實(shí)了DWI在再通后的可逆性[24]，ADC改變的嚴(yán)重程度不能將DWI潛在的可修復(fù)病變與不可逆轉(zhuǎn)的梗死核心區(qū)區(qū)分開(kāi)來(lái)，而MK捕獲了DWI病變中損傷最嚴(yán)重的部分，即識(shí)別了早期再灌注后病變可以恢復(fù)的部分[25]。

5 總結(jié)與展望

HIE的許多治療方法包括低溫和興奮性拮抗劑均要求在發(fā)病6 h內(nèi)使用方有效，這使得早期診斷非常重要，同時(shí)HIE較高致殘率也使得對(duì)其預(yù)后的評(píng)估愈加重要。隨著磁共振成像技術(shù)的發(fā)展，擴(kuò)散成像技術(shù)在診斷HIE取得了巨大進(jìn)展，其中DKI憑借其對(duì)微觀結(jié)構(gòu)變化最為敏感的優(yōu)勢(shì)，使其在對(duì)缺血性腦病的診斷中取得了一定成果。同時(shí)具有時(shí)間效率的快速DKI的出現(xiàn)也將更加高效地發(fā)現(xiàn)可挽救性腦組織。在快速DKI中，正常區(qū)域和缺血區(qū)域的信號(hào)對(duì)比增強(qiáng)，這意味著快速M(fèi)K在省時(shí)的同時(shí)還具有更高的對(duì)比度噪聲比?？焖貲KI對(duì)梗死核心的早期識(shí)別用于診斷HIE是否同樣具有較高的臨床價(jià)值，仍值得更加深入地分析和探索，從而更加精準(zhǔn)地對(duì)HIE進(jìn)行早期診斷及預(yù)后評(píng)估，更好地指導(dǎo)HIE的治療。

利益沖突：無(wú)。