Gd-EOB-DTPA增強磁共振信號強度評價肝功能的價值研究

呂倩，周銳志，李穎端，華輝，龐婧，陳靜靜*

我國是肝病大國，肝臟腫瘤的發(fā)病率居高不下。肝臟術(shù)后出現(xiàn)肝功能衰竭是圍手術(shù)期患者死亡的重要原因[1]。因此，術(shù)前肝功能的準(zhǔn)確評估能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)師對肝臟腫瘤患者采取正確的治療方案，提高患者的生存率及生活質(zhì)量。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)是肝細(xì)胞特異性磁共振對比劑，具有肝細(xì)胞特異性對比劑與非特異性細(xì)胞外對比劑的雙重特性[2]。研究顯示，Gd-EOB-DTPA能夠在診斷肝臟病變的同時評價肝功能[3]。本文通過分析正常肝功能受檢者、不同Child-Pugh分級患者肝臟相對強化程度(relative enhancement，RE)以及肝臟-門靜脈強化程度之比(liver-portal vein enhancement ratio，LPC)的差異，旨在探討Gd-EOB-DTPA增強磁共振信號強度用于評估肝功能的可行性。

1 材料與方法

1.1 患者資料

收集2017年1月至2018年12月于我院就診懷疑肝占位或健康查體并且進(jìn)行肝臟MRI平掃及Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描患者129例，其中肝硬化患者97例納入肝硬化組，肝功能正常者32例納入對照組。肝硬化組按照Child-Pugh分級分為A組(n=58)、B組(n=25)、C組(n=14)，評分標(biāo)準(zhǔn)：5～6分為A級，7～9分為B級，10～15分為C級。肝硬化組：女39例，男58例，平均年齡56歲，肝硬化病因包括：肝炎后肝硬化75例、酒精性肝硬化14例、營養(yǎng)不良性肝硬化2例、隱源性肝硬化6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、臨床癥狀及影像學(xué)檢查，臨床診斷為肝硬化；(2)患者臨床資料完整，MRI檢查前后1周內(nèi)完成Child-Pugh評分所需指標(biāo)(包括血清總膽紅素、血清白蛋白、凝血酶原時間、腹水、肝性腦病分級等)；(3)患者影像學(xué)資料完整、圖像質(zhì)量優(yōu)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) MRI檢查資料不完整或偽影嚴(yán)重；(2)門靜脈主干和(或)其左右分支顯示不佳；(3)有肝臟或膽道手術(shù)史；(4)肝臟存在彌漫性病變，如腫瘤、囊腫等；(5)膽道梗阻或門靜脈栓塞。對照組：女14例，男18例，平均年齡47歲，其中肝血管瘤9例，肝囊腫7例，脂肪肝3例，肝局灶性結(jié)節(jié)性增生8例，肝內(nèi)無病變5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床及影像資料完整；(2)肝功能及實驗室檢查指標(biāo)無異常；(3)無肝炎及肝硬化病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) MRI檢查資料不完整或偽影嚴(yán)重；(2)肝炎、肝硬化病史；(3)有肝臟或膽道手術(shù)史；(4)肝臟存在彌漫性病變，如腫瘤、囊腫等。

1.2 儀器與方法

所有患者均使用GE Signa HDx 3.0 T MR掃描儀行肝臟MRI平掃及Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描，使用8通道相控陣體部線圈，橫軸位，掃描范圍從膈頂至肝下2 cm。檢查前8～12 h禁食?；颊呷⊙雠P位，身體居中，保證肝臟位于掃描線圈的中心位置，并在腹部放置呼吸門控感受器。所有患者均進(jìn)行橫軸位屏氣3D快速擾相梯度回波T1WI序列，掃描參數(shù)為：TE 2～20 ms，TR 300～600 ms，反轉(zhuǎn)角15°，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚8 mm，層數(shù)24，層間距 0 mm，激勵次數(shù)2；橫軸位壓脂 T2WI，TE 60～130 ms，TR 2000～8000 ms，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚 8 mm，層數(shù) 24，層間距 0 mm；橫軸位擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)(b=0、800 mm2/s)，TE 60～130 ms，TR 1800～6000 ms，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚 8 mm，層數(shù) 24，層間距 0 mm。MRI增強掃描采用橫軸位肝臟加速容積采集技術(shù)，層厚5 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm。對比劑采用Gd-EOBDTPA (德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，商品名為普美顯)，注射劑量按0.025 mmol/kg，注射速率為 1 mL/s，注射后以2 mL/s速率注射20 mL生理鹽水沖洗。分別于注射對比劑后20、30、60、150 s及15 min掃描得到動脈期早期、動脈晚期、門靜脈期、延遲期及肝膽期的圖像。

1.3 圖像分析與處理

將原始圖像傳送至影像歸檔和通信系統(tǒng)(picture archiving and communication systems，PACS)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。由兩名經(jīng)驗豐富且從事腹部影像診斷工作的放射科醫(yī)師進(jìn)行數(shù)據(jù)測量與處理，兩名醫(yī)師均不知曉患者肝功能分級。在平掃及肝膽期橫軸位圖像上分別測量肝實質(zhì)的信號強度(signal intensity，SI)及門靜脈的SI。測量方法如下：分別在平掃及肝膽期將感興趣區(qū)(region of interest，ROI)分別置于肝左葉、肝右葉及肝尾狀葉，取平均值為SI平掃、SI肝膽期。ROI面積約為1 cm2，盡量避開血管、膽管及呼吸或心臟搏動所致的運動偽影區(qū)，同一患者平掃及肝膽期ROI盡量在同一層面。肝膽期在門靜脈主干或左右分支中心放置ROI，測得門靜脈的SI門靜脈。門靜脈ROI直徑由醫(yī)師根據(jù)門靜脈范圍決定，并盡量選取門靜脈中心以減小測量誤差。計算RE=SI肝膽期/SI平掃，LPC=SI肝膽期/SI門靜脈。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用單因素方差分析比較對照組及各Child-Pugh分級組之間RE、LPC的差異，并用LSD法進(jìn)行兩兩比較。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評價RE及LPC鑒別相鄰肝功能級別的效能，以及鑒別對照組+Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的效能。

圖1 A、B：男，40歲，對照組；C、D：男，45歲，Child-Pugh A組；E、F：男，56歲，Child-Pugh B組；G、H：女，65歲，Child-Pugh C組。A、C、E、G為平掃圖像，B、D、F、H為肝膽期圖像Fig. 1 A, B: 40-year-old male, control group; C, D: 45-year-old male, Child-Pugh A group; E, F: 56-year-old male, Child-Pugh B group; G, H: 65-year-old female, Chid-Pugh C group. A, C, E and G are the plain scan, B, D, F and H are hepatobiliary phase.

表1 各組受試者的RE值和LPC值比較(±s)Tab. 1 Comparison of RE and LPC between different groups (±s)

表1 各組受試者的RE值和LPC值比較(±s)Tab. 1 Comparison of RE and LPC between different groups (±s)

組別 RE LPC對照組(n=32) 2.14±0.31 2.06±0.33肝硬化組Child-Pugh A組(n=58) 1.86±0.30 1.62±0.19 Child-Pugh B組(n=25) 1.44±0.23 1.21±0.17 Child-Pugh C組(n=14) 1.18±0.18 0.93±0.12 F值 52.87 114.93 P值 ＜0.05 ＜0.05

表2 RE和LPC鑒別對照組和Child-Pugh A組的效能Tab. 2 Efficiency of RE and LPC in differentiating control group and Child-Pugh A group

表3 RE和LPC鑒別Child-Pugh A組和B組的效能Tab. 3 Efficiency of RE and LPC in differentiating Child-Pugh A and B group

表4 RE和LPC鑒別Child-Pugh B組和C組的效能Tab. 4 Efficiency of RE and LPC in differentiating Child-Pugh B and C group

2 結(jié)果

對照組和不同Child-Pugh分級組間的性別(χ2=0.124，P＞0.05)和年齡(F=0.839，P＞0.05)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 RE和LPC鑒別對照組+Child-Pugh A組和Child-Pugh B+C組的效能Tab. 5 Efficiency of RE and LPC in differentiating control group+Child-Pugh A group and Child-Pugh B+C group

2.1 各組之間的RE、LPC

隨著肝功能受損程度的進(jìn)展，肝膽期肝實質(zhì)強化程度減弱，門靜脈強化程度增加，即肝臟相對強化程度逐漸減小，肝臟-門靜脈強化程度之比逐漸減小(圖1)。單因素方差分析結(jié)果顯示，對照組、Child-Pugh A、B、C組的RE、LPC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=52.87，P＜0.05；F=114.93，P＜0.05)(見表1)。LSD法進(jìn)行組內(nèi)兩兩比較，正常組與Child-Pugh A組、正常組與Child-Pugh B組、正常組與Child-Pugh C組、Child-Pugh A組與 Child-Pugh B組、Child-Pugh A組與 Child-Pugh C組、Child-Pugh B組與Child-Pugh C組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 RE、LPC鑒別相鄰肝功能級別的效能

RE、LPC鑒別對照組與Child-Pugh A組的曲線下面積分別為0.762、0.892(P＜0.05)，區(qū)別對照組與Child-Pugh A組的分界值分別為2.05、1.87(見表2)；兩者鑒別Child-Pugh A組與B組的曲線下面積分別為0.880、0.942(P＜0.05)，區(qū)別Child-Pugh A組與B組的分界值分別為1.65、1.42(見表3)；兩者鑒別Child-Pugh B組與C組的曲線下面積分別為0.817、0.920(P＜0.05)，區(qū)別Child-Pugh B組與C組的分界值分別為1.19、1.01(見表4)；兩者鑒別對照組+Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的曲線下面積分別為0.936、0.975(P＜0.05)，區(qū)別對照組+Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的分界值分別為1.65、1.42(見表5)。

3 討論

肝功能的準(zhǔn)確評估在臨床實踐中具有重要意義，常用方法是臨床評分系統(tǒng)，例如Child-Pugh評分，或定量測試，例如吲哚箐綠試驗，然而上述方法只能對肝臟整體的功能進(jìn)行評價，無法進(jìn)行局部肝功能的評價及預(yù)測。MRI檢查比臨床評價系統(tǒng)更直觀且全面地獲得器官的解剖信息及肝功能評價的定量信息[4]。

Gd-EOB-DTPA是在Gd-DTPA分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上添加脂溶性基團(tuán)-乙氧基苯甲基(EOB)，因此它可以被肝細(xì)胞特異性地攝取。經(jīng)靜脈注射釓塞酸二鈉后，約50%的對比劑通過EOB親脂基團(tuán)與血漿白蛋白結(jié)合并運輸至肝臟，通過細(xì)胞膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1(organic anion transporting polypeptide 1，OATPl)從細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞內(nèi)，再通過細(xì)胞膜上的另一種轉(zhuǎn)運分子多藥抵抗蛋白(multidrug resistance protein 2，MRP2)排出至膽管[5-7]，另外50%經(jīng)腎臟隨尿液排出[8]。當(dāng)一種途徑受阻時，另一種途徑可以代償。動物研究表明，肝炎或者肝硬化時肝細(xì)胞三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)分子下降和(或)肝細(xì)胞表達(dá)MPR2分子下降[9]，因此，肝功能受損者肝細(xì)胞攝取EOB基團(tuán)的能力下降，從而引起Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期肝實質(zhì)強化程度減低[10-13]。同時，對比劑通過腎臟代謝增加，導(dǎo)致對比劑在血漿中的半衰期延長，門靜脈信號強度增加[14]。直接測量信號強度可評估肝功能，但是MRI信號強度是相對值，容易受掃描參數(shù)等影響[15]，故本研究采用肝臟相對信號強度RE以及肝臟-門靜脈強化程度之比LPC作為評價肝功能的參數(shù)，探討Gd-EOBDTPA增強 MRI評估肝功能的可行性，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

de Graaf等[16]通過計算注射Gd-EOB-DTPA前后肝實質(zhì)相對信號強度，首次提出了用Gd-EOB-DTPA評估肝臟功能甚至是局部肝功能的可能性。Verloh等[13]研究發(fā)現(xiàn)計算肝臟增強前后信號差值與Child-Pugh分級具有顯著相關(guān)性，且隨著Child-Pugh分級程度的增加該差值逐漸減低。Lee等[11]通過對不同肝硬化程度的肝臟強化程度和時間進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肝臟強化程度可以反映肝硬化的嚴(yán)重程度。這些研究與本研究結(jié)果具有很好的一致性，即隨著肝功能受損程度的增加，RE呈遞減趨勢，其原因是肝功能受損者肝細(xì)胞膜上OATP表達(dá)數(shù)量降低或MRP上調(diào)導(dǎo)致肝細(xì)胞攝取Gd-EOB-DTPA能力下降，同時Gd-EOB-DTPA排泄增加，導(dǎo)致肝實質(zhì)相對強化程度減低[11]。

Tamada等[17]定性和定量評價了肝功能正常者和肝功能受損者膽汁和腎臟排泄的差異，發(fā)現(xiàn)肝功能受損者門靜脈和腎髓質(zhì)的增強作用高于肝功能正常者。Takatsu等[18]表明肝臟-門靜脈信號強度比可作為肝脾對比率的替代，用于評估肝臟強化程度。上述研究與本研究結(jié)果一致，即隨著肝功能損害嚴(yán)重程度的進(jìn)展，肝膽期肝實質(zhì)信號強度與門靜脈信號強度比值減低。肝功能受損者，Gd-EOB-DTPA通過膽汁排泄減少，腎臟作為代償途徑代謝增加，對比劑在血漿中的半衰期延長，門靜脈的信號強度緩慢下降，門靜脈在較長時間內(nèi)呈現(xiàn)高信號[14]。肝硬化肝細(xì)胞壞死，肝組織纖維化，造成肝內(nèi)供血血管減少或閉塞，肝竇不同程度狹窄，門靜脈血流阻力及壓力增加，導(dǎo)致門靜脈血流速度降低。門靜脈流速越低，肝功能損害越明顯。綜上，肝膽期門靜脈強化程度與肝功能具有相關(guān)性。

臨床上，肝功能Child-Pugh B或C級患者是肝臟大部分切除手術(shù)的禁忌證，故本研究在分析RE及LPC鑒別相鄰肝功能級別效能的同時，另外分析了RE及LPC鑒別對照組+ Child-Pugh A組和Child-Pugh B+C組的效能。結(jié)果顯示，RE、LPC鑒別診斷的ROC曲線下面積均＞0.7，敏感度多超過70%以上，特異度多超過80%以上，兩者鑒別對照+Child-Pugh A組與Child-Pugh B+C組的效能最高。因此，Gd-EOB-DTPA增強MRI掃描 RE、LPC值對于鑒別肝硬化程度具有較高的診斷價值，其中對鑒別中重度肝硬化與肝功能正?；蜉p度肝硬化的效能最高。LPC鑒別肝功能的價值較RE高，推測由于門靜脈處于人體中心，同是信號獲取的靜磁場和接收線圈的中心，無偽影等影響，且門靜脈與血池反射存在很好的一致性[19]，所以LPC值評價肝功能效能優(yōu)于RE。

然而，本研究仍然存在一些不足。首先，本研究所有肝硬化患者均未行病理檢查，肝功能的界定均基于Child-Pugh分級，不能反映組織學(xué)上肝細(xì)胞的受損程度；其次，由于終末期肝病患者行MRI檢查者較少，因此Child-Pugh C級患者樣本較少，統(tǒng)計分析結(jié)果可能存在偏差。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強磁共振信號強度有助于評估肝功能，同時對鑒別肝功能受損程度有一定價值。

利益沖突：無。