MRI定量參數(shù)分析肝硬化背景下小肝癌的研究進(jìn)展

馬晚俊，郭順林，潘曉華，盧冠文，崔毛毛

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)在惡性腫瘤死因中位列第三[1]。小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)的5年生存率遠(yuǎn)高于進(jìn)展期HCC，為50%～60%[2]。因此，早期診斷小肝癌具有重要臨床意義。

HCC絕大多數(shù)是在肝硬化背景下由再生結(jié)節(jié)(regenerating nodule，RN)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榈图壊坏湫驮錾Y(jié)節(jié)(low grade dysplastic nodule，LGDN)、高級不典型增生結(jié)節(jié)(high grade dysplastic nodule，HGDN)、SHCC，最終演變?yōu)镠CC的病理過程，此過程中，門靜脈供血逐漸減少，動脈供血逐步增加，并且結(jié)節(jié)內(nèi)的鐵含量也會隨之變化，通過MRI參數(shù)定量分析肝硬化結(jié)節(jié)及HCC有助于早期識別HCC。

目前MRI動態(tài)對比增強(qiáng)(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)、體素不相干運(yùn)動成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、縱向弛豫時間成像(T1 mapping)、LiverLab等技術(shù)在肝硬化背景下小肝癌定量分析中發(fā)揮著重要作用，對于如何早期精準(zhǔn)診斷小肝癌進(jìn)行了一系列相關(guān)研究。

1 DCE-MRI

肝臟常用磁共振對比劑有肝細(xì)胞特異性對比劑普美顯或釓塞酸二鈉(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)、錳福地吡三鈉(mangafodipir trisodium，Mn-DPDP)和超順磁性對比劑超順磁性氧化鐵(super paramagnetic iron oxide，SPIO)。Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強(qiáng)反映HCC的血供和血液動力學(xué)特性，動脈期強(qiáng)化呈高信號，門脈期及延遲信號減低，肝細(xì)胞期呈低信號的病灶可高度懷疑HCC，Mn-DPDP增強(qiáng)MRI通過提高病灶輪廓清晰度，增加病變檢出可信度[3]， SPIO被肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的Kupffer細(xì)胞攝取后，通過增加HCC與肝臟的對比度檢出HCC[4]，三種不同對比劑增強(qiáng)檢查，對提高HCC診斷和鑒別診斷的準(zhǔn)確性具有一定的價值。據(jù)報道Gd-EOB-DTPA有肝毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性[5]，Mn-DPDP的臨床應(yīng)用受限[6]，SPIO結(jié)合磁共振平掃信號特點(diǎn)、超順磁性氧化鐵強(qiáng)度比及信號強(qiáng)度降低百分比有助于退變結(jié)節(jié)與肝細(xì)胞癌的診斷，其增強(qiáng)圖像不能顯示肝臟病灶的血流動力學(xué)特點(diǎn)[7]。Gd-EOBDTPA對肝臟結(jié)節(jié)及HCC的評估優(yōu)于Mn-DPDP[8-9]，歐洲胃腸及腹部放射學(xué)會(the European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology，ESGAR)也推薦使用Gd-EOB-DTPA肝臟特異性對比劑[10]。以下主要對于Gd-EOB-DTPA動態(tài)對比增強(qiáng)定量評估HCC的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

DCE-MRI成像原理基于腫瘤新生血管的形成，新生的血管結(jié)構(gòu)扭曲雜亂，基底膜連續(xù)性差，血管滲透性遠(yuǎn)高于正常血管，使對比劑的分布和代謝在癌變和正常組織中存在差異[11]。DCE-MRI原始圖像經(jīng)后處理得到一系列組織灌注參數(shù)，包括血漿容積分?jǐn)?shù)(Vp)、血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(Ve)、對比劑從血漿到血管外細(xì)胞外空間的轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)(Ktrans)和對比劑從血管外細(xì)胞外空間回流到血漿的速率常數(shù)(Kep)等定量參數(shù)及釓劑濃度-時間曲線下初始面積(initial area under the gadolinium concentration-time curve，iAUC)、時間-信號強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve，TIC)、強(qiáng)化時間(mean time to enhance，MTE)、正向強(qiáng)化積分(positive enhancement integral，PEI)、達(dá)峰時間(time to peak，TP)、最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)、最大下降斜率(maximum slope of decrease，MSD)半定量參數(shù)，定量評估結(jié)節(jié)的血流灌注和毛細(xì)血管通透性等微血管環(huán)境的改變。

釓塞酸二鈉(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)動態(tài)增強(qiáng)各期結(jié)節(jié)信號與鄰近正常肝實(shí)質(zhì)信號存在差異，通過對比分析可鑒別DN與HCC[12]。Bartolozzi等[13]研究通過DCE-MRI與病理結(jié)果對照發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞期HGDN和HCC的信號重疊，鑒別困難，HGDN和HCC分別與LGDN有明顯的信號差異，通過MRI動態(tài)增強(qiáng)分析結(jié)節(jié)信號的差異，有助于診斷小肝癌，但難以區(qū)分HGDN與HCC。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)參數(shù)Ktrans和iAUC在肝硬化結(jié)節(jié)、SHCC及HCC中呈升高趨勢，HCC中最高。Jajamovich等[15]研究表明參數(shù)Ktrans在評估肝硬化結(jié)節(jié)性質(zhì)中有良好的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。Chen等[16]認(rèn)為參數(shù)Ktrans可通過評估微血管密度(micro vascular density，MVD)來反映腫瘤血管的生成情況。因此，參數(shù)Ktrans對肝硬化結(jié)節(jié)的鑒別與早期癌變結(jié)節(jié)的診斷有很大價值。

2 IVIM

IVIM同時反映真性水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注引起的假性擴(kuò)散，獲得更全面組織擴(kuò)散及灌注信息[17]。通過圖像后處理得到表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、擴(kuò)散系數(shù)(D)、偽擴(kuò)散系數(shù)(D*)、灌注分?jǐn)?shù)(Perfusion fraction，f)等一系列定量參數(shù)[18]。

IVIM為雙指數(shù)模型，不同于擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)單指數(shù)模型，Zhu等[19]和Granata等[20]認(rèn)為IVIM在鑒別高度惡性HCC和低度惡性HCC中更有優(yōu)勢，并且ADC和D值與組織學(xué)分級之間存在良好的相關(guān)性。Woo等[21]進(jìn)一步研究表明D和ADC值均與HCC組織學(xué)分級呈負(fù)相關(guān)，D較ADC值的相關(guān)性更強(qiáng)，可能因?yàn)楦斡不Y(jié)節(jié)癌變過程中細(xì)胞密度和微循環(huán)灌注的增加使ADC值增加，真正的D值不受影響，D值在確定HCC組織病理分級有更高的參考價值，ADC值和IVIM參數(shù)值在增強(qiáng)前和增強(qiáng)后各期無顯著差異，只有f值增強(qiáng)后大于增強(qiáng)前，f值可以反映腫瘤血管的生成情況，有利于小肝癌的檢出。但Wagner等[22]研究表明，D、D*、f和ADC值在對比劑使用前后均無任何顯著差異。因此，IVIM參數(shù)f及D*對小肝癌的診斷價值還需進(jìn)一步探究。

3 DKI

DKI是擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的一種擴(kuò)展，DKI對微觀結(jié)構(gòu)變化高敏感，DTI不能完全反映基底膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)的復(fù)雜變化。利用DKI通過掃描圖像處理得到擴(kuò)散峰度系數(shù)(Kapp)，擴(kuò)散系數(shù)(Dapp)等定量參數(shù)，其中最大b值一般都在2000～3500 mm2/s[23-24]。

隨著DKI在腹部的逐漸推廣應(yīng)用，因DKI為高階擴(kuò)散模型，擴(kuò)散方向至少需要15個方向，掃描時間長。Goshima等[25]在肝臟DKI的研究中應(yīng)用了50、500、1000、1500和2000 mm2/s的5個b值以及DKI的3個正交運(yùn)動探測梯度方向，采集時間可以縮短到1～2 min，證實(shí)使用6個b值和三個運(yùn)動探測梯度方向可以進(jìn)行肝臟DKI的研究。Wang等[26]認(rèn)為較高的平均峰度值(Kapp)結(jié)合不規(guī)則的邊緣增強(qiáng)是肝癌血管侵犯(microvascular invasion，MVI)的潛在預(yù)測指標(biāo)，判斷微血管侵犯的標(biāo)準(zhǔn)是顯微鏡下微血管腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。分析HCC或SHCC瘤周微血管侵犯情況，對患者的預(yù)后、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的預(yù)測以及腫瘤術(shù)后或放化療、介入栓塞等治療療效的評估有重要的臨床意義，目前DKI評估MVI的相關(guān)研究較少，還需要大量的研究和探索。DKI與擴(kuò)散技術(shù)的聯(lián)合將會提高其在臨床的應(yīng)用價值，如多次激發(fā)解剖擴(kuò)散成像技術(shù)(RESOLVE)[27]可以顯著減小磁化率偽影，提升圖像分辨率，從而提高DKI診斷疾病的準(zhǔn)確性。

4 T1 mapping

T1 mapping是一種新型MRI技術(shù)，可用于組織的定量測量[28]。

Katsube等[29]認(rèn)為Gd-EOB-DTPA給藥前后病灶T1弛豫時間的測量可以定量評估Gd-EOB-DTPA攝取，進(jìn)一步揭示病變的相關(guān)特性。Yoshimura等[30]的研究表明Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI聯(lián)合T1 mapping圖像能夠定量區(qū)分肝血管瘤與轉(zhuǎn)移性腫瘤。Peng等[31]研究通過測量每個感興趣區(qū)(region of interest，ROI)3次，應(yīng)用3個值的平均值來計算T1d%：T1d=T1p-T1e；T1d%=[(T1p-T1e)/T1p]×100%，其中T1d為增強(qiáng)前后T1值的變化，T1p(pre-contrast)增強(qiáng)前T1弛豫時間，T1e(hepatobiliary phase)增強(qiáng)后20 min肝細(xì)胞期T1弛豫時間，定量測量結(jié)果顯示，T1d%與組織學(xué)等級的相關(guān)性最好，增強(qiáng)后肝細(xì)胞期T1值的下降百分比(T1d%)是HCC分型的最佳指標(biāo)，并且認(rèn)為Gd-EOB-DTPA給藥前后通過T1 mapping圖像根據(jù)Edmondson-Steiner等級對HCC的分化程度進(jìn)行定量評估，Edmondson-Steiner等級越高，T1d和T1d%越低。Peng等[32]的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在T1P、T1e和T1d%中，T1d%的相關(guān)系數(shù)最高，與T1p、T1e或T1d不同，T1d%與變化的成像參數(shù)無關(guān)，是顯示病變特征最好的參數(shù)，此外，交叉試驗(yàn)結(jié)果提示與單變量分析相比，基于T1p，T1e和T1d%三個變量使區(qū)別肝臟結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確率提高至88.2%，該研究還認(rèn)為DCE-MRI結(jié)合T1mapping圖像可以提高肝臟結(jié)節(jié)診斷的準(zhǔn)確性，提供肝臟結(jié)節(jié)的定量信息，DCE-MRI聯(lián)合T1d%在肝臟結(jié)節(jié)的鑒別診斷中具有良好的敏感性和特異性。T1 mapping參數(shù)定量評估HCC有望在手術(shù)前預(yù)測腫瘤分級，指導(dǎo)臨床選擇治療方案。

5 LiverLab技術(shù)

LiverLab是西門子公司推出的肝臟分析軟件，包括多回波(Multi-echo) Dixon技術(shù)和肝臟波譜成像(HISTO)以及相關(guān)的后處理程序。該技術(shù)采用多個小角度翻轉(zhuǎn)角、多次回波的DIXON方法計算相應(yīng)的R2*值，運(yùn)用算法進(jìn)行R2*擬合，消除脂肪與水的相位混淆造成的影響，更準(zhǔn)確地估算T2*，通過校正T2*效應(yīng)得到的T2值也較常規(guī)序列更準(zhǔn)確。掃描快，患者屏氣時間短，對肝臟體積準(zhǔn)確分割，可選擇是否進(jìn)行下一步更為精準(zhǔn)的脂肪及鐵定量評估，對彌漫性或局灶性肝臟病變均可精準(zhǔn)的定量評估。

LiverLab包含兩種定量方法，采用肝臟分割算法自動整合計算，得到正常肝臟、肝臟脂肪沉積、鐵沉積、同時存在脂肪和鐵沉積的定量結(jié)果，并用脂肪分?jǐn)?shù)和數(shù)值結(jié)合彩色進(jìn)度條直觀顯示，HISTO可以選擇感興趣區(qū)對肝臟進(jìn)行再次定量，為肝硬化背景下的可疑病灶的準(zhǔn)確定性提供更豐富的鑒別診斷信息。肝硬化結(jié)節(jié)演變?yōu)镠CC的過程中，其內(nèi)鐵的含量逐漸減少，HCC內(nèi)鐵含量明顯減少，對肝硬化結(jié)節(jié)、SHCC、HCC內(nèi)鐵質(zhì)的定量評估有利于早期結(jié)節(jié)癌變的檢出[33]。

陳曉飛等[34]研究表明HISTO和Multi-echo Dixon的定量結(jié)果之間具有很好的相關(guān)性，并且二者分別與肝臟穿刺活檢的病理結(jié)果對應(yīng)良好，認(rèn)為LiverLab技術(shù)可用于定量評估肝臟中鐵質(zhì)及脂肪成分，也可作為肝臟穿刺活檢的替代方法，使病人獲益。Pineda等[35]研究進(jìn)一步認(rèn)為HISTO是一種非侵入肝臟脂質(zhì)定量的方法。有研究認(rèn)為R2*/T2*定量評估肝臟鐵過載優(yōu)于R2(橫向弛豫率，R2=1/T2)[36]。但仍在技術(shù)及鐵過載診斷分級方面存在問題[37]。MR定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping，QSM)可直接得到肝臟的磁化率，對鐵過載的定量分析較R2*更簡潔準(zhǔn)確，臨床應(yīng)用前景廣闊[38]。LiverLab對肝硬化結(jié)節(jié)鐵質(zhì)及脂肪的定量分析可以為結(jié)節(jié)性質(zhì)的判定提供更全面的信息，有利于早期診斷癌變結(jié)節(jié)。

DCE-MRI、IVIM、DKI、T1 mapping、LiverLab等參數(shù)定量對肝硬化結(jié)節(jié)、SHCC和HCC的診斷及鑒別診斷有一定的價值，對肝硬化結(jié)節(jié)早期癌變的診斷和鑒別診斷各有優(yōu)勢和不足，對于HGDN和SHCC的鑒別仍然是一個需要解決的問題。IVIM參數(shù)f及D*在肝臟腫瘤等病變的應(yīng)用還需大量探索，DKI參數(shù)Kapp評估肝癌MVI還需更深入的研究，T1 mapping參數(shù)有望在HCC手術(shù)前預(yù)測腫瘤分級，指導(dǎo)臨床選擇治療方案，LiverLab技術(shù)可以提供更全面的信息，有望實(shí)現(xiàn)肝臟結(jié)節(jié)的定性以及鑒別，未來可能作為肝臟穿刺活檢的替代方法，使病人獲益。近年來，多模態(tài)影像成像技術(shù)的聯(lián)合逐漸成為研究熱點(diǎn)，聯(lián)合兩種或兩種以上MRI參數(shù)可以在時間、空間分辨率上優(yōu)勢互補(bǔ)，有望更精準(zhǔn)的診斷腫瘤等疾病。

利益沖突：無。