锝[99mTc]放射性藥品細(xì)菌內(nèi)毒素限值的探討

文/董紅環(huán) 通訊作者/黃清泉

锝[99mTc]放射性藥品系指含有放射性核素锝[99mTc]的臨床診斷用藥品，包括從鉬-锝發(fā)生器淋洗得到的高锝[99mTc]酸鈉注射液及利用高锝[99mTc]酸鈉注射液和注射用配套藥盒制備得到的放射性藥品。為保障臨床用藥安全，2015年版《中國藥典》及其第一增補(bǔ)本對該類放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作出了明確規(guī)定，其中包括對細(xì)菌內(nèi)毒素（以下簡稱：內(nèi)毒素）限值的設(shè)定。但是，當(dāng)根據(jù)內(nèi)毒素限值確定公式分析《中國藥典》中收載的9 種锝[99mTc]放射性藥品內(nèi)毒素限值時(shí)，發(fā)現(xiàn)該限值的設(shè)定存在一些不合理之處。本文參考《美國藥典》并根據(jù)锝[99mTc]放射性藥品的最大體積用量對其內(nèi)毒素限值的設(shè)定提出了一些建議，希望能為合理控制該類藥品質(zhì)量提供參考。

1 锝[99mTc]放射性藥品內(nèi)毒素限值計(jì)算公式

根據(jù)《中國藥典》，锝[99mTc] 類放射性制劑內(nèi)毒素限值設(shè)定的依據(jù)均為通則1143：細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。根據(jù)通則規(guī)定，內(nèi)毒素限值L=K/M，其中K為每千克體重每小時(shí)最大可接受的內(nèi)毒素劑量，對于放射性藥品注射劑K=2.5EU/（kg·h）；M為 人 用每千克體重每小時(shí)的最大供試品劑量，人均體重按60kg 計(jì)算時(shí)，M=V/60，其中V為每人每小時(shí)最大供試品體積用量，以下簡稱“最大體積用量”。綜上所述，可推知內(nèi)毒素限值為：

2 《中國藥典》中锝[99mTc]放射性藥品內(nèi)毒素限值

2015年版《中國藥典》及第一增補(bǔ)本中含有9 種锝[99mTc]放射性藥品，本文對該類制劑的內(nèi)毒素限值進(jìn)行匯總，如表1所示。因高锝[99mTc]酸鈉注射液除單獨(dú)作為放射性診斷用藥使用外，還用于制備其他9 種锝[99mTc]放射性藥品，其內(nèi)毒素限值設(shè)定時(shí)除需滿足自身用藥安全外，還需滿足其他9 種锝[99mTc]放射性藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，故本文未對其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

由表1數(shù)據(jù)可以看出，《中國藥典》中收載的這9 種锝[99mTc]放射性藥品的內(nèi)毒素限值均為小于15EU/ml。結(jié)合可推知《中國藥典》在制定其內(nèi)毒素限值時(shí)，將其最大體積用量統(tǒng)一規(guī)定為10ml。

3 《中國藥典》中锝[99mTc]放射性藥品內(nèi)毒素限值合理性分析

表1 《中國藥典》中 9 種锝[99mTc]放射性藥品內(nèi)毒素限值

筆者通過查閱國家藥監(jiān)局公布的第二批化學(xué)藥品說明書及調(diào)研相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)藥品說明書匯總了上述9 種锝[99mTc]放射性藥品的放射性活度用量，如表2所示。

因上述9 種锝[99mTc]放射性藥品是利用高锝[99mTc]酸鈉注射液和注射用配套藥盒制備得到的放射性藥品，故其放射性濃度來源于高锝[99mTc]酸鈉注射液，并隨時(shí)間推移不斷衰減，并非定值。根據(jù)《中國藥典》，高锝[99mTc]酸鈉注射液放射性濃度應(yīng)不低于51.8MBq/ml，因此上述9種锝[99mTc]放射性藥品的最低放射性濃度也應(yīng)不低于51.8MBq/ml。

根據(jù)锝[99mTc] 放射性藥品的放射性活度用量、最低放射性濃度（不低于51.8MBq/ml）和，計(jì)算其理論最大體積用量和理論內(nèi)毒素限值，如表2所示。

由表2數(shù)據(jù)可以看出，上述9種锝[99mTc]放射性藥品的理論最大體積用量差異較大，并非均為2015年版《中國藥典》在確定其內(nèi)毒素限值時(shí)使用的10ml。其中，99mTc-MIBI、99mTc-MDP、99mTc-DTPA 和99mTc-PYP 的理論最大體積用量均大于10ml，并且99mTc-MIBI 的理論最大體積要遠(yuǎn)高于10ml；99mTc-EHIDA、99mTc-EC、99mTc-ECD、99mTc-Phy 和99mTc-MAA 的理論最大體積用量均小于10ml，并且99mTc-ECD、99mTc-Phy 和99mTc-MAA 的最大體積用量遠(yuǎn)低于10ml。

當(dāng)某種锝[99mTc]放射性藥品的理論最大體積用量超過10ml時(shí)，如果仍將其最大體積用量按10ml 計(jì)算，則據(jù)此計(jì)算出的內(nèi)毒素限值（15EU/ml）高于理論最大體積用量計(jì)算出的內(nèi)毒素限值（詳見表2中1～4 項(xiàng)）。這種情況會(huì)造成限值的設(shè)定過松，可能會(huì)導(dǎo)致臨床使用過程中注射進(jìn)入人體內(nèi)的內(nèi)毒素總量超標(biāo)，存在臨床用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。反之，當(dāng)某種锝[99mTc]放射性藥品的理論最大體積用量低于10ml 時(shí)，如果仍將其最大體積用量按10ml 計(jì)算，則據(jù)此計(jì)算出的內(nèi)毒素限值（15EU/ml）低于理論最大體積用量計(jì)算出的內(nèi)毒素限值（詳見表2中5～9 項(xiàng)）。這種情況會(huì)造成限值的設(shè)定過嚴(yán)，導(dǎo)致不必要的浪費(fèi)。

表2 9 種锝[99mTc]放射性藥品的放射性活度用量、理論最大體積用量和理論內(nèi)毒素限值

綜上所述可以看出，2015年版《中國藥典》將上述9種锝[99mTc]放射性藥品的內(nèi)毒素限值均設(shè)為15EU/ml 不能很好地實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制的目的，存在不合理之處。

4 建議與討論

4.1 建議

查閱《美國藥典》對锝[99mTc]放射性藥品細(xì)菌內(nèi)毒素限值定義，以锝[99mTc] 噴替酸鹽注射液為例進(jìn)行說明。锝[99mTc]噴替酸鹽注射液內(nèi)毒素限值為每毫升注射液不超過175/V，V為最大體積用量。該限值是根據(jù)《美國藥典》通則85：細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法中對內(nèi)毒素限值的定義推演而來。人均體重按70kg 計(jì)算時(shí)，锝[99mTc]放射性藥品注射劑內(nèi)毒素限值為：

式中，V為最大體積用量。

綜上所述，為了科學(xué)合理控制上述9 種锝[99mTc]放射性藥品的內(nèi)毒素限值，建議《中國藥典》參照《美國藥典》將該限值修訂為150/V，V為最大體積用量。此外，為使該限值具體化和數(shù)字化，在修訂時(shí)，建議根據(jù)其最大體積用量計(jì)算出限值的具體值。

4.2 討論

由表2數(shù)據(jù)可以看出，國家藥品監(jiān)督管理部門尚未統(tǒng)一發(fā)布99mTc-MIBI 和99mTc-ECD 的 說明書，其放射性活度用量來源于藥品生產(chǎn)企業(yè)的說明書，這種情況可能會(huì)造成不同廠家生產(chǎn)的同一品種，其說明書中規(guī)定的放射性活度用量不一致，最終導(dǎo)致內(nèi)毒素限值計(jì)算結(jié)果不一致。例如對于99mTc-MIBI，某生產(chǎn)企業(yè)的說明書中，其放射性活度用量為370～1110MBq，并未規(guī)定最大體積用量。但是，另一家生產(chǎn)企業(yè)的說明書中，其放射性活度用量為555～925MBq，且規(guī)定一次注入體積不超過20ml。根據(jù)上述兩個(gè)廠家的藥品說明書，分別計(jì)算其相應(yīng)的內(nèi)毒素限值，結(jié)果見表2。由表2數(shù)據(jù)可以看出，計(jì)算出的上述兩個(gè)廠家的99mTc-MIBI 注射液理論內(nèi)毒素限值不一致，分別為7EU/ml 和8EU/ml。

因此，建議國家藥品監(jiān)督管理部門規(guī)范99mTc-MIBI 和99mTc-ECD 說明書，統(tǒng)一其放射性活度用量，為其內(nèi)毒素限值的修訂提供依據(jù)。