FoxO3a參與腹主動(dòng)脈瘤發(fā)病相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展

陸偉靈，丁榮明，王東泰，鐘高俊，溫中毓，謝東明，謝家和

(1贛南醫(yī)學(xué)院，江西贛州341000；2贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)

腹主動(dòng)脈瘤(AAA)是指腹主動(dòng)脈擴(kuò)張超過正常直徑50%或> 3 cm，大多數(shù)AAA位于主動(dòng)脈分叉處近端的腎下主動(dòng)脈[1,2]。目前AAA缺乏有效的治療藥物，患者多需要外科手術(shù)或介入治療，因此探索AAA的發(fā)病機(jī)制對(duì)其防治具有重要意義。血管穩(wěn)態(tài)是生物及器官活動(dòng)的重要基礎(chǔ)，在維持血管的正常生理功能中發(fā)揮重要作用，血管穩(wěn)態(tài)失衡主要表現(xiàn)為血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)凋亡、炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解、氧化應(yīng)激及自噬紊亂等。腹主動(dòng)脈血管主要由內(nèi)皮、平滑肌、成纖維細(xì)胞和基質(zhì)等構(gòu)成，因此AAA的發(fā)病與血管穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)，而叉頭框O類轉(zhuǎn)錄因子3a(FoxO3a)在血管穩(wěn)態(tài)失衡中發(fā)揮重要作用。本文就FoxO3a參與AAA發(fā)病的相關(guān)機(jī)制作一綜述。

1 FoxO3a的生物學(xué)特性

FoxO蛋白是胰島素信號(hào)通路的最終效應(yīng)因子，該蛋白失調(diào)與胰島素抵抗、肥胖和2型糖尿病的發(fā)病有關(guān)。FoxO蛋白是一種長(zhǎng)壽蛋白，能通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)而參與機(jī)體免疫系統(tǒng)功能紊亂，并可作為胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，參與細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡等過程[3]。FoxO由FoxO1、FoxO3a、FoxO4和FoxO6組成，其中FoxO3a的活性主要受磷酸化、乙?；确g后修飾的嚴(yán)格調(diào)控。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)磷酸化途徑是調(diào)節(jié)FoxO3a磷酸化的主要途徑，如FoxO3a磷酸化后定位于細(xì)胞質(zhì)中則可導(dǎo)致FoxO3a轉(zhuǎn)錄活性減弱，去磷酸化后定位于細(xì)胞核則其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)[3]。研究表明，F(xiàn)oxO3a可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成[4]，亦與糖尿病心功能不全[5]、心肌肥厚[5]、心肌缺血損傷[6,7]等疾病的發(fā)生有關(guān)。近年來(lái)一些研究表明，轉(zhuǎn)錄因子FoxO3a 還參與調(diào)節(jié)VSMC衰老及凋亡、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)降解、血管炎癥等[4,8,9]，提示FoxO3a與多種心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。

2 FoxO3a參與AAA發(fā)病的相關(guān)機(jī)制

2.1 促進(jìn)VSMC凋亡 VSMC凋亡增加是AAA的重要病理特征，VSMC缺失可導(dǎo)致腹主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張甚至破裂。FoxO3a對(duì)細(xì)胞凋亡的作用因細(xì)胞種類及病理狀態(tài)的不同而有所差異，甚至具有相反的作用。目前大部分研究認(rèn)為，F(xiàn)oxO3a主要通過Akt/FoxO3a的磷酸化途徑促進(jìn)VSMC凋亡[3,4]。Tucka等[10]通過基因芯片技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO3a及其相關(guān)的多種促凋亡基因在VSMC應(yīng)激過程中表達(dá)明顯升高，表現(xiàn)為促進(jìn)VSMC凋亡作用，降低FoxO3a活性可減少VSMC凋亡，從而抑制血管重塑。另有研究證實(shí)，F(xiàn)oxO3a可促進(jìn)VSMC凋亡，增加血管重構(gòu)，其機(jī)制可能與激活MMP-13有關(guān)，MMP-13抑制劑可以減少細(xì)胞凋亡，并延緩血管重構(gòu)[4]。FoxO3a通過促進(jìn)VSMC凋亡而導(dǎo)致血管穩(wěn)態(tài)失衡，可能參與了AAA的發(fā)病。

2.2 抑制氧化應(yīng)激和VSMC衰老 氧化應(yīng)激是AAA形成的重要機(jī)制之一，可引起大量活性氧簇形成及炎癥反應(yīng)，同時(shí)可通過調(diào)節(jié)MMP水平而促進(jìn)VSMC凋亡，進(jìn)而損傷血管，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張[11]。同樣，氧化應(yīng)激也能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC的衰老[12]。有研究報(bào)道，AAA癌組織的氧化應(yīng)激水平明顯高于癌旁正常組織，AAA患者外周血氧化應(yīng)激水平也明顯升高[13,14]。在心肌細(xì)胞中，F(xiàn)oxO3a表現(xiàn)為抗氧化應(yīng)激作用，可以抑制心肌肥厚及減輕缺血-再灌注損傷[6]。在心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，F(xiàn)oxO3a可以促進(jìn)低氧應(yīng)激誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，沉默F(xiàn)oxO3a可以減少細(xì)胞活性氧簇的形成并降低細(xì)胞凋亡水平[15]。目前，F(xiàn)oxO3a對(duì)VSMC氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用尚未見明確報(bào)道。但是Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)，太白楤木皂苷可通過激活FoxO3a和Nrf2途徑，增加其下游多種抗氧化劑如錳超氧化物歧化酶(MnSOD)和過氧化氫酶等表達(dá)，從而減輕D-半乳糖誘導(dǎo)的大鼠衰老。而Li等[17]在血管相關(guān)疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO3a可促進(jìn)MnSOD表達(dá)，從而影響老年大鼠的VSMC功能。Jin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/FoxO3a信號(hào)通路而延遲VSMC衰老，且這種效應(yīng)可以被PI3K抑制劑阻斷。因此，F(xiàn)oxO3a可能通過抑制血管氧化應(yīng)激而影響老年大鼠VSMC功能及其衰老，這是否是AAA發(fā)病的一種保護(hù)因素仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 促進(jìn)血管ECM降解 MMP表達(dá)異常升高可以過度降解血管ECM，從而導(dǎo)致血管壁彈性下降，參與AAA的發(fā)生，是AAA發(fā)病的危險(xiǎn)因子。氧化應(yīng)激和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)能上調(diào)MMP表達(dá)，使ECM降解增加[19]。動(dòng)物研究顯示，MMP-2、MMP-9表達(dá)增加可促進(jìn)AAA的發(fā)展，相反則表現(xiàn)為抑制作用[20]。MMP-2是FoxO3a的靶蛋白之一，下調(diào)FoxO3a的轉(zhuǎn)錄活性可抑制MMP-2表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而抑制血管重構(gòu)；FoxO3a激活后可引起MMP-2表達(dá)升高，并促進(jìn)血管ECM降解，從而損傷血管功能，并且這種改變可被MMP抑制劑逆轉(zhuǎn)[21]。另有研究報(bào)道，F(xiàn)oxO3a激活誘導(dǎo)VSMC凋亡和ECM降解的部分原因與其促進(jìn)MMP-13激活有關(guān)[4]。因此，F(xiàn)oxO3a可通過增加MMP表達(dá)而促進(jìn)ECM降解和VSMC凋亡，從而引起血管穩(wěn)態(tài)失衡，最終參與AAA的發(fā)生與發(fā)展。

2.4 誘導(dǎo)調(diào)節(jié)自噬 AAA的發(fā)病與自噬異常也有密切關(guān)聯(lián)。自噬參與調(diào)節(jié)VSMC存活、增殖、遷移及基質(zhì)分泌等多項(xiàng)生理功能[22]，自噬的過度與不足均可導(dǎo)致AAA的發(fā)生[23]。研究證實(shí)，F(xiàn)oxO3a可通過調(diào)節(jié)自噬水平而參與心肌損傷和心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，上調(diào)和沉默F(xiàn)oxO3a表達(dá)均可影響細(xì)胞自噬[24,25]。目前關(guān)于FoxO3a調(diào)節(jié)自噬水平而參與心血管疾病的病理過程及相關(guān)機(jī)制均報(bào)道較少，尤其是對(duì)VSMC功能的影響未見報(bào)道。但自噬異常參與了AAA的發(fā)生與發(fā)展，而FoxO3a可調(diào)節(jié)自噬水平，雖無(wú)無(wú)直接證據(jù)證明FoxO3a通過調(diào)節(jié)自噬水平而參與AAA的發(fā)生與發(fā)展，但其中關(guān)聯(lián)值得深入研究。

2.5 參與VSMC表型轉(zhuǎn)換 正常人動(dòng)脈血管壁VSMC以增殖和遷移能力差的收縮表型為主,主要功能是維持血管彈性和收縮血管。VSMC從收縮表型到合成表型的表型轉(zhuǎn)換，不僅可以增強(qiáng)VSMC的遷移和增殖能力，還可以促進(jìn)ECM相關(guān)蛋白合成，使血管發(fā)生病理及功能改變。VSMC從收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣杀硇停涮卣髟谟赩SMC的去分化及向新內(nèi)膜遷移[26]。研究表明，F(xiàn)oxO3a通過調(diào)節(jié)心肌素相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄而參與VSMC的表型調(diào)節(jié)，進(jìn)而參與維持血管穩(wěn)態(tài)[26]。Zhong等[27]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO3a可通過調(diào)節(jié)VSMC的表型轉(zhuǎn)換而促進(jìn)VSMC再分化。此外，F(xiàn)oxO3a磷酸化可抑制apelin誘導(dǎo)的MMP-2活化和VSMC遷移[21]。VSMC表型轉(zhuǎn)換參與了多種心血管疾病的發(fā)生，其在AAA發(fā)病中的作用越來(lái)越受到重視。研究證實(shí)，F(xiàn)oxO3a通過調(diào)節(jié)VSMC表型轉(zhuǎn)換而影響血管穩(wěn)態(tài)，可能在AAA的發(fā)生過程中有重要作用，提示臨床可通過尋找抑制VSMC表型轉(zhuǎn)換的方法來(lái)預(yù)防AAA發(fā)生或延緩其疾病進(jìn)展[28]。

2.6 促進(jìn)血管炎癥 炎癥對(duì)血管具有滲透破壞作用，血管慢性炎癥浸潤(rùn)是AAA發(fā)生的重要因素，其中以巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主[19,29]。目前研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO3a的磷酸化/去磷酸化途徑均可調(diào)節(jié)肺結(jié)核中巨噬細(xì)胞的存活[30]，但目前關(guān)于該磷酸化途徑對(duì)血管炎癥方面影響的報(bào)道較少。有研究報(bào)道顯示，F(xiàn)oxO3a能通過乙?；?去乙?；緩秸{(diào)節(jié)血管炎癥[9]。目前FoxO3a調(diào)節(jié)血管炎癥的研究較少，其通過促進(jìn)血管炎癥而參與AAA發(fā)病的相關(guān)機(jī)制仍需深入研究。

綜上所述，F(xiàn)oxO3a可以通過促進(jìn)VSMC凋亡和血管ECM降解、抑制氧化應(yīng)激和VSMC衰老、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)自噬、參與VSMC表型轉(zhuǎn)換、促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)等途徑影響血管穩(wěn)態(tài)，從而參與AAA的發(fā)生。對(duì)FoxO3a功能及其調(diào)控血管穩(wěn)態(tài)的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行深入研究，探究其參與AAA發(fā)生的相關(guān)機(jī)制，對(duì)AAA的防治具有重要意義。