呼出氣一氧化碳在成人哮喘中的作用研究進(jìn)展

盧敏燕 馬禮兵

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，桂林醫(yī)學(xué)院呼吸疾病研究所，廣西壯族自治區(qū)教育廳高校呼吸疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣西桂林541001）

支氣管哮喘是氣道的一種慢性炎癥性疾病，對(duì)潛在氣道炎癥的識(shí)別和治療是有效管理哮喘的關(guān)鍵［1］。目前的研究結(jié)果表明，呼出氣一氧化碳（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）是一種無(wú)創(chuàng)、易于獲得的生物標(biāo)志物，可被認(rèn)為是預(yù)測(cè)哮喘發(fā)展和惡化、識(shí)別特定哮喘表型、輔助特定人群哮喘診斷和管理、監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)皮質(zhì)類固醇和生物治療效果的有用工具［2-3］。一氧化氮（NO）可產(chǎn)生于呼吸道內(nèi)的各種細(xì)胞類型，NO 產(chǎn)量的增加導(dǎo)致T 輔助性細(xì)胞2（Th2）數(shù)量的增加，促進(jìn)了哮喘患者嗜酸性炎癥的過(guò)程［4］。呼出的NO 起源于上呼吸道，在調(diào)節(jié)、保護(hù)和防御過(guò)程中發(fā)揮不同程度的作用［5］。1993年首次報(bào)道了哮喘患者FeNO 水平升高的情況，在ATS 指南中，建議使用FeNO 診斷嗜酸性氣道炎癥并確定對(duì)類固醇反應(yīng)［6］。44%的哮喘患者氣道中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和精氨酸酶2 表達(dá)增高，說(shuō)明FeNO 是高精氨酸代謝內(nèi)型的標(biāo)志［7］。FeNO 被公認(rèn)與哮喘2 型氣道炎癥的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，被認(rèn)為是哮喘診斷、識(shí)別表型、病程管理、監(jiān)測(cè)皮質(zhì)類固醇療效的有用工具。目前FeNO被越來(lái)越多臨床醫(yī)生重視并運(yùn)用于臨床診療中，F(xiàn)eNO 在哮喘患者中的價(jià)值被更多的挖掘出來(lái)，現(xiàn)在就FeNO在成人哮喘中的作用做一綜述。

哮喘被認(rèn)為是由環(huán)境和遺傳因素之間復(fù)雜的相互作用造成的異質(zhì)性綜合征，進(jìn)而產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)和表型，嗜酸性哮喘是嚴(yán)重哮喘最常見的表型，其特征是Th2 和IL-5 等2 型固有淋巴細(xì)胞的異常產(chǎn)生和釋放2 型細(xì)胞因子，并導(dǎo)致血液和呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞的持續(xù)增加和激活［8］。許多公認(rèn)的生物標(biāo)志物與2 型氣道炎癥的機(jī)制有關(guān)，包括FeNO、血清IgE、周蛋白、血和痰嗜酸性粒細(xì)胞［9］。一項(xiàng)納入26 項(xiàng)因素分析的調(diào)查研究，包括4 518 例參與者的meta 分析得出，F(xiàn)eNO 診斷哮喘的總敏感性為0.65（95%CI：0.58 ～0.72），總特異性為0.82（0.76 ～0.86），診 斷OR為9.23（6.55 ～13.01），曲線下面積為0.80（0.77 ～0.85）［10］。另一項(xiàng)納入共25 項(xiàng)因素分析的調(diào)查研究，包括3 983 例受試者的薈萃分析顯示，F(xiàn)eNO 測(cè)量在哮喘診斷中的總敏感性、特異性和診斷優(yōu)勢(shì)比（DOR）分別為72%（95%CI：70% ～74%）、78%（95%CI：76%～80%）和15.92（95%CI：10.70 ～23.68），且在亞組分析中證明FeNO 對(duì)激素依賴型和非吸煙型哮喘患者，尤其是慢性咳嗽患者的哮喘診斷具有較高的準(zhǔn)確性［11］。一項(xiàng)采用多閾值模型對(duì)26 項(xiàng)因素分析的調(diào)查研究中的4 518 例參與者共提取53 種不同的FeNO 截?cái)嘀?，?50 組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，證明只有當(dāng)哮喘的預(yù)檢概率至少為30%時(shí)，才能有意義地診斷哮喘，在這種情況下，F(xiàn)ENO ＞50 ppb 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.76（95%CI：0.29 ～0.96），F(xiàn)eNO ＜20 ppb 的陰性預(yù)測(cè)值為0.86（95%CI：0.66～0.95）［12］。

在支氣管刺激試驗(yàn)確診哮喘患者組中，64 ppb為FeNO 鑒別哮喘的最佳截止值，敏感性為52.0%，特異性為94.35%。在支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)確診哮喘患者組中，41 ppb 是FeNO 鑒別哮喘的最佳截止值，敏感性為72.43%，特異性為74.85%。影響因素分析表明性別是影響患者FeNO 水平的獨(dú)立因素［13］。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，F(xiàn)eNO 在成人哮喘診斷中的敏感性和特異性的最佳截止值從12 ～55 ppb不等，然而，即使在具有相似特征的亞組研究中，F(xiàn)eNO 在50 ppb 也具有不同的診斷準(zhǔn)確性，F(xiàn)eNO診斷成人哮喘的準(zhǔn)確性、最佳截止值和通路內(nèi)FeNO 在50 ppb 的最佳位置仍然缺乏證據(jù)［14］。此外，F(xiàn)eNO水平不受妊娠及不同妊娠期的影響，F(xiàn)eNO水平在哮喘孕婦中呈上升趨勢(shì)，是診斷妊娠期哮喘的重要檢查指標(biāo)［15］。FeNO 與哮喘的關(guān)系可用遺傳學(xué)和致敏作用來(lái)解釋［16］。在從不吸煙或者曾經(jīng)吸煙的人中，與非變應(yīng)性哮喘相比，變應(yīng)性哮喘患者FeNO 值較高，但不包括現(xiàn)在的吸煙者，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)FeNO 在吸煙者中的臨床價(jià)值提出了質(zhì)疑［17］。綜上，F(xiàn)eNO 是支氣管哮喘的有效輔助診斷方法，但是其最佳截止值及適合人群仍然存在爭(zhēng)議。

1 FeNO 與肺功能

FeNO 測(cè)定可作為一種新的、重復(fù)性好、易于進(jìn)行肺功能檢測(cè)的方法［18］。在隨訪2年以上的哮喘患者中，F(xiàn)eNO 平均水平與FEV1 的年度變化呈顯著負(fù)相關(guān)，平均FeNO 水平升高可能是哮喘患者肺功能下降的一個(gè)標(biāo)志［19］。FeNO 水平＞40.3 ppb對(duì)FEV1 快速下降的患者具有43%的敏感性和86%的特異性，F(xiàn)eNO 水平為40 ppb 與FEV1 的加速下降獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05），表明FeNO 在鑒別哮喘患者中誰(shuí)有肺功能逐漸喪失的危險(xiǎn)方面具有潛在的價(jià)值［20］。肺功能測(cè)定和FeNO 之間沒有顯著的相關(guān)性，強(qiáng)調(diào)了它們是哮喘不同的生理參數(shù)［21］。肺功能測(cè)定是診斷慢性阻塞性肺疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，也是臨床醫(yī)生鑒別哮喘與慢性阻塞性肺疾病的手段之一，F(xiàn)eNO 與FEV1 的相關(guān)性也許可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生更好的管理哮喘患者。

2 影響FeNO 測(cè)量的因素

FeNO 具有良好的重現(xiàn)性，SILKOFF 等［22］以35 ppb 為截止值，將哮喘分為低FeNO 表型（FENO ＜35 ppb）與高FeNO 表型（FeNO ≥35 ppb），且低FeNO 表型更加穩(wěn)定。研究表明，在沒有任何炎癥變化的情況下，氣道口徑的減小會(huì)降低FeNO 水平［23］。在FeNO 值的測(cè)量之前應(yīng)避免使用短效b2激動(dòng)劑，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)導(dǎo)致FeNO 值的增加或減少超過(guò)30%［24］。LIU 等［25］證明沙丁胺醇支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)對(duì)FeNO 測(cè)定影響較小，但Mch 支氣管刺激試驗(yàn)可顯著降低哮喘患者測(cè)量的FeNO 值，因此對(duì)FeNO 后值應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估。在呼氣流量為30 ～300 mL/s 時(shí)，與自來(lái)水漱口水相比，碳酸水漱口水可以顯著降低口咽部NO，進(jìn)行FeNO 測(cè)量時(shí)應(yīng)用碳酸水漱口有助于減少誤差［26］。FeNO 在職業(yè)性哮喘患者中隨致敏程度的增加而增加，與非敏感組相比，高敏感組FeNO 水平升高83%，低敏感組FeNO 水平升高30%［27］。臨床上影響FeNO 測(cè)量的因素較多，臨床醫(yī)生在解讀FeNO 時(shí)應(yīng)綜合評(píng)估。

3 FeNO 在哮喘患者中與ICS 的關(guān)系

FeNO 是哮喘氣道嗜酸性炎癥敏感的標(biāo)志物［28］。在哮喘控制欠佳、合并哮喘癥狀、喘息、鼻炎病史和存在鼻炎癥狀的患者中，F(xiàn)eNO 值顯著高于對(duì)照組，而合并胃食管反流病和既往有肺炎病史的患者FeNO 值顯著低于對(duì)照組，使用最低皮質(zhì)類固醇劑量的患者FeNO 值升高，F(xiàn)eNO 值為29.9 ppb 的臨界值時(shí)可以很好地預(yù)測(cè)（AUC 0.7）控制不良的哮喘，以上結(jié)果證明臨床實(shí)踐中的FeNO 評(píng)估可能是監(jiān)測(cè)哮喘的有用工具，因?yàn)樗c多種臨床因素相關(guān)［29］。BJERREGAARD 等研究［30］發(fā)現(xiàn)，ICSs 試驗(yàn)28 d 后，82%的哮喘患者FeNO 值下降，證明FeNO 可用于預(yù)測(cè)ICS 治療的臨床反應(yīng)。FeNO和血嗜酸性粒細(xì)胞能夠預(yù)測(cè)加重期痰嗜酸性粒細(xì)胞≥3%［31］。21 ppb 的FeNO 截止點(diǎn)能最好地檢測(cè)出3%的嗜酸性痰菌，在非糖皮質(zhì)激素敏感的患者中，F(xiàn)eNO ＜21 ppb 能夠排除氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多［32］。嚴(yán)重哮喘是由嗜酸性哮喘等表型組成的異質(zhì)性疾病，ERS/ATS 指南建議使用痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和FeNO 指導(dǎo)嚴(yán)重哮喘的治療［33］；最近的一項(xiàng)薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)eNO 監(jiān)測(cè)可使病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低40% ～50%，監(jiān)測(cè)FeNO 與顯著降低醫(yī)療成本有關(guān)，支持FeNO 作為一種具有成本效益的診斷工具，具有管理哮喘惡化的臨床效用［34］。對(duì)Fe-NO 的測(cè)量使臨床醫(yī)生能夠評(píng)估潛在的氣道炎癥，從而與真實(shí)的哮喘臨床評(píng)估相比，顯著修訂了他們的治療計(jì)劃［1］。在年輕哮喘患者中，2 型炎癥的局部（FeNO）和全身（血嗜酸性粒細(xì)胞）標(biāo)志物同時(shí)升高，與氣道高反應(yīng)性和哮喘失控的更高可能性有關(guān)［35］。重癥哮喘患者對(duì)全身皮質(zhì)類固醇激素的反應(yīng)在FeNO 和嗜酸性粒細(xì)胞方面存在差異。為了改善哮喘的控制，有必要同時(shí)抑制持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞和高FeNO［36］。MARTIN 等［37］研究表明，F(xiàn)eNO 對(duì)哮喘的診斷沒有幫助，但在預(yù)測(cè)ICS 反應(yīng)方面是準(zhǔn)確的。此外，2018年GINA 指南指出FeNO 不能單獨(dú)作為診斷或排除哮喘的指標(biāo)，但可以作為評(píng)估是否啟動(dòng)ICS 治療的指標(biāo)：在未行激素治療、有非特異性呼吸道癥狀的哮喘患者中（主要為非吸煙者），F(xiàn)eNO ＞50 ppb 提示ICS 短期療效佳（2018 哮喘防治指南）［38］。

4 結(jié)論與展望

FeNO 是氣道嗜酸性炎癥和哮喘患者對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)的生物標(biāo)志物，其測(cè)量具有無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好、簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)FeNO 的測(cè)量使臨床醫(yī)生能夠評(píng)估潛在的氣道炎癥，尤其是用于輔助哮喘診斷、預(yù)測(cè)急性加重風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)激素治療方案以及管理哮喘等方面取得較好的作用，極大的提高了非典型哮喘的診斷率，降低了哮喘的漏診率、誤診率、住院率及住院成本等，提高了哮喘患者的生存質(zhì)量。部分研究認(rèn)為FeNO 水平升高可能是哮喘患者肺功能下降的一個(gè)標(biāo)志，但是，肺功能測(cè)定和FeNO 之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。此外，F(xiàn)eNO 作為診斷或排除哮喘的單獨(dú)指標(biāo)尚無(wú)明確的共識(shí)。且影響FeNO 測(cè)量的因素較多，解讀FeNO 需要綜合評(píng)估患者個(gè)人情況。目前，F(xiàn)eNO 作為診斷、預(yù)測(cè)療效等的最佳截?cái)嘀蹈鞔笱芯康贸鼋Y(jié)論不一，仍需更大的研究樣本進(jìn)一步的研究FeNO 在成人哮喘中的最佳使用方法，使用何種管理方案和阻斷劑等。總之，F(xiàn)eNO 作為氣道嗜酸性炎癥的生物標(biāo)志物，其價(jià)值不僅局限于成人哮喘的研究，在臨床試驗(yàn)中可以納入更多氣道嗜酸性炎癥疾病，比如慢性阻塞性肺疾病與哮喘重疊綜合征等，結(jié)合肺功能，識(shí)別出更多具有共同病理生理基礎(chǔ)的氣道嗜酸性炎癥疾病，這可能更有助于臨床醫(yī)生治療與管理患者，更有助于嗜酸性氣道炎癥患者的識(shí)別與精準(zhǔn)治療。