尼可地爾治療冠狀動脈微血管疾病機制及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

溫心，李浪

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣西心血管研究所，南寧530021)

通過介入治療開通重要的阻塞血管是治療冠心病的主要策略之一，但部分患者在接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療后仍然存在心肌低灌注損傷和無復(fù)流現(xiàn)象，同時40%～60%的心肌缺血患者雖然有典型胸痛癥狀，冠狀動脈造影檢查卻顯示正常或非阻塞性病變。既往此類患者被診斷為心臟X綜合征或微血管性心絞痛，如今研究發(fā)現(xiàn)心肌灌注不良現(xiàn)象為冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致[1～4]。近年來的研究表明冠狀動脈微血管疾病(CMD)是全因死亡、心源性死亡、心肌梗死及心衰再住院等不良心血管事件的重要標(biāo)志[3,5]。CMD是指冠狀動脈微血管在多重因素作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)、功能改變，從而發(fā)生勞力性心絞痛或心肌缺血的臨床綜合征[4]，其與不良心血管事件息息相關(guān)。有效治療CMD將會成為改善冠心病臨床結(jié)局的重要新策略。目前治療CMD主要以常規(guī)改善心肌缺血的藥物為主，但多為小規(guī)模的隨機對照試驗，國內(nèi)外指南均未有高級推薦藥物，循證依據(jù)不足[4,6]。尼可地爾作為同時具備硝酸酯樣作用及開放ATP敏感性鉀離子通道(KATP通道)作用的藥物，能夠改善冠狀動脈微循環(huán)障礙，緩解心絞痛癥狀，已用于CMD的治療?，F(xiàn)就尼可地爾治療CMD的機制及臨床應(yīng)用相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 尼可地爾治療CMD的機制

1.1 調(diào)節(jié)冠狀動脈擴(kuò)張 冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)由內(nèi)徑為500～100 μm的前小動脈及內(nèi)徑<100 μm的小動脈構(gòu)成。冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)各個區(qū)域的微血管阻力以達(dá)到血流量與需氧量供求平衡[4,7]。

已有研究表明尼可地爾通過兩種獨立機制調(diào)節(jié)冠狀動脈的擴(kuò)張，包括激活鳥苷酸環(huán)化酶導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)增加和KATP通道開放[8]。冠狀動脈平滑肌的鳥苷酸環(huán)化酶可被尼可地爾激活，提高了cGMP含量，血管平滑肌舒張，促使冠狀動脈擴(kuò)張，改善血流動力學(xué)[8]。尼可地爾對冠狀動脈微血管的擴(kuò)張作用主要通過KATP通道調(diào)節(jié)[9]，該通道開放可使平滑肌超極化，電壓依賴性Ca通道激活被阻斷，Ca2+內(nèi)流減少。尼可地爾可加速血管平滑肌膜上Ca泵轉(zhuǎn)運，減少肌漿中的游離Ca2+濃度，從而降低阻力、擴(kuò)張冠狀動脈微血管[10]。Akai等[9]研究證實低劑量尼可地爾就能夠開放KATP通道、擴(kuò)張直徑<100 μm的微血管，而較高劑量的尼可地爾能使直徑>100 μm的血管擴(kuò)張并且不受KATP通道阻滯劑影響。KATP通道的開放是尼可地爾擴(kuò)張直徑<100 μm的微血管的重要機制。

1.2 保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化及減輕炎癥反應(yīng) 內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致CMD的重要機制，約有三分之二的CMD的患者存在血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[11]。2006年我國學(xué)者[12]在急性心肌梗死和再灌注的動物模型中發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可能通過KATP通道保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶活性并降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性，抑制后者活性可減少過氧亞硝酸鹽產(chǎn)生，減少缺血再灌注對心肌細(xì)胞造成的損傷。近期Bai等[13]用尼可地爾預(yù)處理缺氧/復(fù)氧(H/R)誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞，觀察酮體代謝和乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶(ACAT1)活性變化，結(jié)果顯示尼可地爾可減輕H/R誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、降低細(xì)胞凋亡率、抑制活性氧(ROS)生成、減輕鈣超載，這可能是通過上調(diào)ACAT1活性和酮體代謝來實現(xiàn)的。Wang等[14]在糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用尼可地爾后可以提高糖尿病大鼠血清NO和心臟內(nèi)皮型一氧化氮合成酶水平，糾正心功能不全，減少細(xì)胞凋亡。體外實驗亦表明，尼可地爾能顯著降低高糖誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞凋亡水平；在抑制PI3K/Akt通路后，這種保護(hù)作用被抑制，提示尼可地爾可能通過PI3K/Akt途徑抑制糖尿病性心肌病的細(xì)胞凋亡。國內(nèi)有研究顯示，尼可地爾可減輕CMD患者的心絞痛癥狀，使NO水平顯著升高而血漿內(nèi)皮素(ET-1)及血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平顯著降低[15]。炎癥反應(yīng)也是導(dǎo)致冠狀動脈微血管障礙的重要危險因素之一[1]。尼可地爾有助于降低炎癥因子hs-CRP的水平。以上研究均表明，尼可地爾能通過保護(hù)血管內(nèi)皮、抗氧化及抑制炎癥因子達(dá)到治療CMD的目的。

1.3 減少缺血再灌注所致心肌細(xì)胞凋亡 尼可地爾既能在改善冠脈微循環(huán)上發(fā)揮獨特作用，還能起到保護(hù)心肌的作用。Sato等[16]制作了兔缺血心肌細(xì)胞模型，證實10 μmol/L尼可地爾便可開放線粒體ATP敏感性K離子通道(mito-KATP通道)，降低細(xì)胞死亡率，抑制心肌凋亡。Ishida等[17]研究表明，尼可地爾可以減輕線粒體相關(guān)的Ca2+超載，促使線粒體膜發(fā)生去極化，同時這些作用可被mito-KATP阻滯劑和非選擇性KATP阻滯劑消除。Akao等[18]研究表明，尼可地爾可通過mito-KATP通道開放，抑制線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔開放，這在保護(hù)細(xì)胞功能中可能起到關(guān)鍵作用。

張云盛等[19]通過大鼠缺血再灌注模型實驗發(fā)現(xiàn)尼可地爾使得線粒體乙醛脫氫酶2(ALDH2)表達(dá)增加從而抑制4-羥壬烯及抗氧自由基，還能上調(diào)抗凋亡相關(guān)基因、抑制促凋亡相關(guān)基因表達(dá)從而減輕心肌細(xì)胞損傷。Li等[20]研究表明，尼可地爾還可能通過激活mito-KATP通道和NO/sGC依賴性機制來減少心肌細(xì)胞壞死、凋亡。Fukui等[21]在大鼠缺血再灌注模型實驗中發(fā)現(xiàn)尼可地爾在缺血期間可抑制心臟中去甲腎上腺素釋放，進(jìn)而在缺血再灌注時保護(hù)心肌，減少心肌梗死面積。Wang等[22]在結(jié)扎左前降支的心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)，尼可地爾能通過抑制Mst1，增強心肌細(xì)胞自噬作用，糾正缺血性損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡。

PCI治療期間，動脈粥樣硬化血栓形成的碎片被沖到冠狀動脈微血管中，引起阻塞、收縮、炎癥反應(yīng)并最終發(fā)生冠狀動脈微栓塞(CME)，促使急性心肌梗死患者在恢復(fù)灌注治療中出現(xiàn)微血管障礙，進(jìn)而導(dǎo)致不良預(yù)后[23]。He等[24]制作大鼠冠狀動脈CME模型，發(fā)現(xiàn)尼可地爾可通過激活心肌細(xì)胞中的Nrf2/HO-1信號通路，減少心肌細(xì)胞凋亡。Su等[25]研究表明尼可地爾預(yù)處理后主要通過抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號傳導(dǎo)，降低心肌細(xì)胞釋放的炎癥因子TNF-α、IL-1β水平。以上研究從分子機制上闡述了尼可地爾在CME的治療中通過多種途徑發(fā)揮作用，但動物模型、體外實驗的研究成果與人體生理病理狀態(tài)不能完全等同，尼可地爾治療CMD的臨床研究能更直接反映其客觀療效。

2 尼可地爾在CMD治療中的應(yīng)用效果

2.1 改善穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床表現(xiàn) 微血管性心絞痛存在心絞痛癥狀及心肌缺血證據(jù)，由冠狀動脈微血管障礙引起但無阻塞性冠狀動脈疾病，也存在于大部分穩(wěn)定型心絞痛患者中[7]。賀學(xué)魁等[15]納入了140例診斷為X綜合征的患者，尼可地爾組(70例)在一般抗心絞痛治療基礎(chǔ)上再予口服尼可地爾，對照組(70例)只進(jìn)行一般抗心絞痛相關(guān)治療，治療3個月后尼可地爾組心絞痛發(fā)作頻率、靜息心肌核素掃描(ECT)陽性率、平板運動試驗可疑陽性率和陽性率均較治療前下降，且均低于對照組，表明尼可地爾可以緩解心絞痛患者的臨床癥狀，提高運動耐量和生活質(zhì)量。

2.2 改善穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動脈微血管血流動力學(xué) 通過臨床表現(xiàn)、心電圖表現(xiàn)評估尼可地爾治療CMD的有效性仍存在一定的局限性。冠狀動脈微血管阻力指數(shù)(IMR)被認(rèn)為是評估冠狀動脈微血管功能和血流的特異性指標(biāo)[4]。目前觀點認(rèn)為以IMR>25 U作為診斷CMD的臨界點更為適宜[6]。Hirohata等[26]納入了62例接受PCI治療的穩(wěn)定型心絞痛患者，將其隨機分為尼可地爾組(33例)及對照組(29例)，結(jié)果表明對照組PCI術(shù)后即刻IMR高于尼可地爾組。范永臻等[27]的研究結(jié)果也顯示，尼可地爾組PCI術(shù)后IMR低于對照組，且對照組IMR>22的患者比例高于尼可地爾組。以上研究從血流動力學(xué)改變方面提示尼可地爾治療穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后CMD效果較好。

2.3 緩解急性冠脈綜合征患者冠狀動脈微血管障礙 2019年的一項薈萃分析[28]共納入18項研究總計2 055例患者，結(jié)果表明在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，PCI術(shù)前予尼可地爾可以減少術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生并降低校正TIMI血流幀數(shù)(cTFC值)；同時，尼可地爾可以提高左室射血分?jǐn)?shù)，但不能改善室壁運動評分。Li等[29]分析了尼可地爾對STEMI患者發(fā)生不良心血管事件(MACE)的影響，該薈萃分析共納入10項研究(1 105例患者)，結(jié)果表明，與直接PCI相比，聯(lián)合使用尼可地爾可以降低院內(nèi)MACE、隨訪MACE和總體MACE的發(fā)生率。Pi等[30]將140例STEMI患者隨機分為序貫組(48例)、冠脈內(nèi)尼可地爾組(47例)及對照組(45例)。序貫組患者冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾4 mg(8 mL)后繼續(xù)予靜脈泵入24 h，冠脈內(nèi)尼可地爾組予冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾后繼續(xù)予生理鹽水靜脈泵入24 h，對照組采用相同方法在冠狀動脈內(nèi)及外周靜脈使用生理鹽水。研究結(jié)果顯示，序貫組、冠脈內(nèi)尼可地爾組PCI術(shù)后TIMI 3級比例、cTFC值均優(yōu)于對照組；序貫組CK-MB峰值低于對照組；序貫組、冠脈內(nèi)尼可地爾組、對照組MACE發(fā)生率分別為35.4%、61.7%、84.4%，三組兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明，尼可地爾序貫療法在改善心肌微循環(huán)及短期預(yù)后上有著更理想的效果。

TIMI血流分級和TIMI血流計幀法均不能直接評價微血管血流動力。IMR、冠狀動脈血流儲備(CFR)更能反映冠狀動脈微血管的血流動力改變，IMR還能作為PCI術(shù)后不良事件的預(yù)測指標(biāo)[6,31]。Ito等[32]將40例STEMI患者分為尼可地爾組(20例)及對照組(20例)，結(jié)果顯示，尼可地爾組PCI術(shù)后冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾2 mg IMR明顯下降，對照組冠狀動脈內(nèi)注射生理鹽水對IMR影響較小，但之后給對照組冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾后IMR有所下降；該研究還發(fā)現(xiàn)，尼可地爾對IMR基線值≥21的患者改善效果顯著。2013年Ito等[33]又進(jìn)行了一項交叉研究，分別給予STEMI患者PCI術(shù)后依次冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾(2 mg)或硝酸甘油(250 μg)。結(jié)果顯示，第一次給藥后尼可地爾組IMR低于硝酸甘油組，第二次給藥后尼可地爾使IMR進(jìn)一步降低而硝酸甘油使用后IMR無明顯變化。Kostic等[34]的研究也表明PCI術(shù)后冠狀動脈內(nèi)給予尼可地爾可顯著降低IMR，心電圖檢查顯示PCI治療前后ST段抬高的改善程度有顯著差異，治療3個月后CFR也明顯改善。研究者認(rèn)為，尼可地爾治療CMD的臨床獲益不僅體現(xiàn)在術(shù)后即刻。但以上研究都存在納入病例數(shù)量較少的不足，有創(chuàng)檢查指標(biāo)雖能直接、客觀地反映CMD的血流狀態(tài)，但受限于患者的依從性且有一定操作風(fēng)險，所以CMD相關(guān)無創(chuàng)檢查也具有很大的臨床需求。Yamada等[35]借助心臟磁共振(CMR)比較了PCI術(shù)前接受尼可地爾或硝酸鹽治療的STEMI患者術(shù)后心肌梗死面積及水腫面積，結(jié)果顯示，尼可地爾組術(shù)后心肌水腫范圍及梗死面積均小于硝酸鹽組，尼可地爾組微循環(huán)障礙的發(fā)生率及面積低于硝酸鹽組。以上研究均表明，尼可地爾可改善急性冠脈綜合征患者的冠狀動脈微血管血流動力學(xué)狀況，對急性心肌梗死患者也有助益。通過介入技術(shù)評估冠狀動脈微血管功能是近年興起的技術(shù)，相關(guān)報道納入患者較少，尼可地爾治療CMD的有效性仍需多中心臨床試驗去驗證。

綜上所述，尼可地爾能夠改善冠狀動脈微血管功能，恢復(fù)微血管血流動力，是治療CMD極具潛力的藥物之一。但目前的相關(guān)研究大多為小規(guī)模的隨機對照試驗，循證證據(jù)質(zhì)量不夠高，同時有關(guān)尼可地爾治療CMD的遠(yuǎn)期效果報道甚少。導(dǎo)致冠狀動脈微血管疾病的機制有多種，尼可地爾聯(lián)合用藥治療CMD及用藥劑量、用藥方式也都是值得關(guān)注的方面。INSPIRE研究(ChiCTR1800020073)是我國開展的一項隨機對照研究，旨在探索PCI術(shù)前頓服及靜脈注射尼可地爾兩種用藥方式對冠狀動脈微循環(huán)功能的影響，這將從給藥途徑上提供更多選擇。還有一項臨床研究(NCT03010423)利用正電子發(fā)射斷層掃描這項無創(chuàng)檢查評估口服尼可地爾12周后對女性非梗阻性冠心病患者微血管功能的影響。將來仍需多中心隨機對照研究提供更權(quán)威的臨床證據(jù)。