糖尿病腎病的機(jī)制與藥物治療進(jìn)展

天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院（301700）王萬(wàn)紅

近年來(lái)，我國(guó)的糖尿病腎病發(fā)病率顯著上升，該病是由糖尿病導(dǎo)致的較為常見(jiàn)的、嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥[1]。目前，臨床尚無(wú)治療糖尿病腎病的理想方式，只能通過(guò)延緩疾病進(jìn)展來(lái)延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[2]。積極探究糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，并針對(duì)性研究特異治療方案，已成為糖尿病腎病研究的重要方向。

1 糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制

1.1 遺傳因素 大部分學(xué)者認(rèn)為糖尿病腎病是一個(gè)多基因病，在該病的發(fā)生中，遺傳學(xué)因素發(fā)揮著重要作用[3]。大量臨床實(shí)踐證實(shí)，并非所有的糖尿病患者都會(huì)出現(xiàn)糖尿病腎病這一并發(fā)癥，醛糖還原酶基因、血管緊張素II受體基因、亞甲基四氫葉酸還原酶基因等多種基因均與糖尿病腎病密切相關(guān)[4]。有研究者對(duì)708例2型糖尿病患者的血清脂聯(lián)素基因與微血管并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了專(zhuān)門(mén)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GG型基因患者很容易產(chǎn)生尿蛋白，且更容易發(fā)展成為糖尿病腎病[5]。有動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在1型大鼠模型中剔除TLR4基因，大鼠糖尿病炎癥反應(yīng)降低，TLR4基因可能對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展有重要作用[6]。

1.2 代謝紊亂 ①脂質(zhì)代謝紊亂。糖尿病患者自身血糖代謝紊亂，還會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)異常癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟嚴(yán)重受損，嚴(yán)重的會(huì)誘發(fā)腎小球硬化。②血糖紊亂。慢性高血糖是導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的重要基礎(chǔ)性因素：第一，高血糖程度直接決定了微血管病變導(dǎo)致并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，兩者之間呈正相關(guān)關(guān)系。第二，相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，糖尿病會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物視網(wǎng)膜損害與腎臟損害，這與人類(lèi)糖尿病較為相似。第三，將非糖尿病機(jī)體腎臟移植到糖尿病患者身體中，很容易誘發(fā)微血管病變，但可同時(shí)進(jìn)行胰臟移植來(lái)控制血糖水平。故而，葡萄糖血癥是導(dǎo)致糖尿病微血管病變的基礎(chǔ)性因素。在還原型輔酶II的影響下，葡萄糖會(huì)轉(zhuǎn)化成山梨醇，該物質(zhì)會(huì)蓄積在腎小球以及腎小管部位，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞滲透性水腫、功能結(jié)構(gòu)異常。大量山梨醇蓄積還會(huì)導(dǎo)致肌醇耗竭，致使細(xì)胞膜上的鈉離子、鉀離子等失去活性，進(jìn)而影響腎臟功能。醛糖還原酶活性提升還會(huì)致使蛋白激酶C等信號(hào)放大，腎小球基底膜增厚，促進(jìn)糖尿病腎病形成和發(fā)展[7]。

2 糖尿病腎病的藥物治療進(jìn)展

2.1 基本治療 合理控制患者血糖以及血壓水平是糖尿病腎病治療的重要目標(biāo)。臨床上常用的治療方式有器官移植、終末期腎臟替代療法、飲食替代療法、藥物療法等。藥物治療是控制患者血糖的重要方式，應(yīng)積極選用腎負(fù)擔(dān)小且損傷小的藥物。

2.2 特異性治療

2.2.1 醛糖還原酶抑制劑 醛糖還原酶抑制劑能有效抑制并阻斷多元醇通路的發(fā)展。日本有研究者進(jìn)行了如下研究：實(shí)驗(yàn)人員對(duì)服用醛糖還原酶抑制劑的患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)五年的尿檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿蛋白排泄率只上升了3%，各項(xiàng)腎功能指標(biāo)與對(duì)照組相比（未服用藥物）變異幅度沒(méi)有顯著差異[8]。故而，糖尿病腎病患者服用醛糖還原酶抑制劑，能有效保護(hù)患者腎臟。

2.2.2 PKC抑制劑 大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，PKC抑制劑對(duì)腎病、內(nèi)皮功能障礙、非增值性視網(wǎng)膜病變具有良好的治療效果[9]。魯伯斯塔是現(xiàn)階段最有希望被應(yīng)用到臨床的PKC抑制劑。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，魯伯斯塔能有效保護(hù)動(dòng)物腎臟，降低腎小球?yàn)V過(guò)率以及蛋白尿，能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展[10]。

2.2.3 ACES抑制劑 氨基胍屬于肼化合物的一種，其能有效抑制AGE的形成與聚合，進(jìn)而抑制醛糖活性以及一氧化氮合酶的活性，具有較高的抗氧化能力。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，氨基胍能有效抑制AGE的形成、拮抗細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善糖尿病腎病的病理?yè)p害，減少腎小球肥大以及腎系膜增生癥狀[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，氨基胍能有效抑制一氧化氮合酶活性，在降低機(jī)體血液黏度的同時(shí)增強(qiáng)腎臟血流量，抑制腎小球動(dòng)脈硬化癥狀[12]。

2.2.4 抗氧化治療 4-苯基丁酸是臨床上常用的治療小兒遺傳性尿素代謝障礙的藥物，該藥物屬于人工合成化合物，其能有效提高內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白自身的折疊能力，并通過(guò)穩(wěn)定蛋白來(lái)促進(jìn)錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)降低炎性反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用4-苯基丁酸治療三個(gè)月后，觀(guān)察組大鼠的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)急指標(biāo)PKC磷酸化程度以及GRP78的表達(dá)水平顯著下降，且腎臟纖維化水平、炎癥反應(yīng)水平以及尿蛋白排泄率均顯著下降[13]。

2.2.5 降低炎性反應(yīng) 己酮可可堿屬于磷酸二酯酶抑制劑，其具有減少TNF-a等促炎細(xì)胞因子的作用，進(jìn)而降低氧化應(yīng)激酶以及炎癥反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體腎臟組織。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明己酮可可堿治療糖尿病腎病的有效性與安全性，且具有保護(hù)腎臟的作用[14]。西方一項(xiàng)meta研究證實(shí)，己酮可可堿能有效保護(hù)糖尿病腎病患者腎臟，且無(wú)顯著不良反應(yīng)，但因證據(jù)強(qiáng)度不足、數(shù)量有限，還需要高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)己酮可可堿的療效。

2.2.6 降脂 臨床上應(yīng)用最廣的降脂類(lèi)藥物是他汀類(lèi)藥物，其通過(guò)可逆性競(jìng)爭(zhēng)抑制內(nèi)源性膽固醇合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阿托伐他汀能有效降低2型糖尿病大鼠腎臟細(xì)胞的膽固醇合成，進(jìn)而有效改善大鼠腎臟細(xì)胞、形態(tài)以及腎臟功能。除了降脂作用外，氨基胍還具有保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定斑塊以及抗氧化等功效，其作用機(jī)制可能與抑制MCP-1炎癥因子通路有直接關(guān)系。

綜上所述，糖尿病腎病這種微血管并發(fā)癥與遺傳因素、代謝紊亂、炎性因子等多因素有關(guān)，涉及多種信號(hào)傳導(dǎo)通路和細(xì)胞因子，并通過(guò)不同因素之間的相互作用共同導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生。隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，越來(lái)越多的治療藥物問(wèn)世，而中藥多靶點(diǎn)、多成分的特點(diǎn)被越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注，如何研發(fā)機(jī)制明確、安全有效的中藥產(chǎn)品，也將成為糖尿病腎病研究治療的方向。