如何選擇對腎臟功能有保護作用的鈣拮抗劑

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

北京市朝陽區(qū)八里莊第二社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 張桂云

高血壓是臨床常見病、多發(fā)病，已成為多種心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要危險因素之一。高血壓病以血壓升高為特點，動脈壓持續(xù)性升高，會引發(fā)全身小動脈硬化，影響心、腎、腦等組織器官的血液供應(yīng)，造成器官損害。因此，選擇一種能夠有效降壓、同時對靶器官有保護作用的藥物至關(guān)重要[1]。在所有的降壓藥物中鈣拮抗劑降壓作用迅速而強力，降壓療效和降壓幅度相對較強；其劑量與療效呈正相關(guān)關(guān)系；與其他類型降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，能夠明顯增強降壓作用；鈣拮抗劑較少有治療禁忌證，對血脂、血糖等代謝無明顯影響；長期控制血壓的能力和服藥依從性較好。因此，鈣拮抗劑在臨床上應(yīng)用十分廣泛。以往人們對于高血壓伴微量蛋白尿、高血壓伴蛋白尿或高血壓伴腎功能不全的患者降壓治療，不加選擇性地應(yīng)用鈣拮抗劑，這是不對的，因為不是所有的鈣拮抗劑都有腎臟保護作用。

病例

李先生，72歲，其父親、母親均有高血壓。30年前，李某陪父親、母親看病，無意中母親請醫(yī)生順便給李某測血壓，發(fā)現(xiàn)其血壓高（150/100mmHg），爾后多次在社區(qū)醫(yī)院及家里測量血壓均高（140～160mmHg/90～106mmHg），由于無癥狀，加之工作忙碌，未服用任何降壓藥物。10年前，李某因頭暈、頭痛、心悸、氣短、胸悶三天，到一家三級醫(yī)院看病。血壓180/110mmHg，心電圖示Ⅱ、Ⅲ、AVF及V5、V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置，醫(yī)生建議他住院治療。住院期間，查血生化示總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇高，尿常規(guī)正常，頸動脈超聲示動脈硬化，雙側(cè)頸動脈多發(fā)斑塊，做腦MRI示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)腦梗死，做心臟冠狀動脈造影示右冠狀動脈近端狹窄60%～70%。診斷腦梗死、高血壓、冠心病、高脂血癥，給予靜點舒血寧，口服拜新同、舒降之、消心痛、萬爽力、血栓心脈寧治療。出院后一直服用這些藥物治療，血脂、血壓控制滿意，無心臟不適。

5年前，李某自己發(fā)現(xiàn)尿中泡沫多，到醫(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)尿微量蛋白，尿常規(guī)尿蛋白兩個加號，做24小時尿蛋白定量示尿蛋白3.0g/d（正常小于0.15g/d），肝腎功能正常。醫(yī)生建議停絡(luò)合喜，改用纈沙坦治療。自從服用纈沙坦80mg/d降壓治療，李某血壓控制不滿意（150～170mmHg/90～100mmHg），醫(yī)生加用拜新同30mg/d，血壓得以控制，多次檢查尿常規(guī)均示尿蛋白1～2個加號，尿24小時尿蛋白定量示尿蛋白4.0～4.5g/d（正常小于0.15g/d），腎功能正常。由于尿蛋白較前增加，醫(yī)生在上述藥物基礎(chǔ)上去掉血栓心脈寧，服用金水寶治療。

聽朋友及媒體講，腎功能不全就是從出現(xiàn)尿微量蛋白開始到出現(xiàn)尿蛋白一步一步發(fā)展來的，李某十分擔(dān)心自己也會發(fā)生腎功能不全。一天，他找筆者看病，詢問能不能盡快消除他的尿蛋白。筆者細(xì)致地看了他的一系列檢查后，告訴他，盡管他高血壓40年，幸運的是目前他肝腎功能沒有問題。尿蛋白的發(fā)生與長期高血壓有關(guān)，建議停用拜新同，而服用鹽酸貝尼地平降壓治療。因為拜新同僅擴張腎小球入球小動脈，對腎小球出球小動脈無擴張作用，不能夠有效降低腎小球內(nèi)壓力，腎小球內(nèi)壓力增加，導(dǎo)致尿蛋白的滲出增加，故拜新同對他來講沒有起到腎臟保護作用。相反，鹽酸貝尼地平不僅能夠同等程度擴張腎小球入球小動脈和擴張腎小球出球小動脈，有效降低腎小球內(nèi)壓力，起到降壓的同時也能夠較好保護腎臟作用。

李某說，他許多病友都服用絡(luò)合喜，為何筆者不建議自己用絡(luò)合喜呢？筆者告訴他，絡(luò)合喜與拜新同都是屬于傳統(tǒng)的二氫吡啶類藥物，均沒有擴張腎小球出球小動脈的作用，導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓力增加，促進尿蛋白滲出。絡(luò)合喜與拜新同一樣，盡管有降壓作用，但是無腎臟保護作用。纈沙坦具有降壓及腎臟保護作用，與鹽酸貝尼地平聯(lián)合用藥不僅有效降壓，更有益于對腎臟的保護作用。經(jīng)過筆者的耐心說服，李某同意筆者的治療意見。

3個月后李某尿蛋白開始有下降趨勢，6個月后尿蛋白下降明顯，一年后尿常規(guī)已看不到尿蛋白了，做尿24小時蛋白定量尿蛋白1.0g/d（正常小于0.15g/d）。李某感到十分高興。

高血壓與腎臟關(guān)系

腎臟與高血壓密切相關(guān)，腎臟是血壓調(diào)節(jié)的重要器官，腎臟可通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)機體血壓，同時，腎臟也是高血壓損害的重要靶器官。長期的高血壓可使腎臟微小動脈內(nèi)膜受損，持續(xù)痙攣，導(dǎo)致硬化、狹窄，繼而發(fā)生腎臟缺血、萎縮，造成進行性腎功能不全，而腎功能不全時可以因腎臟對體液平衡調(diào)節(jié)以及血管活性物質(zhì)等代謝障礙，加劇了高血壓的嚴(yán)重程度，造成腎損害與高血壓之間的惡性循環(huán)[2]。腎小球內(nèi)壓升高和高濾過是加速腎單位損害和產(chǎn)生臨床蛋白尿的重要因素。

傳統(tǒng)二氫吡啶類藥物為什么無腎臟保護作用

傳統(tǒng)的二氫吡啶類鈣拮抗劑（如氨氯地平和硝苯地平）僅作用于L型鈣通道，通過阻滯心肌鈣依賴性的興奮-收縮偶聯(lián)并在離子通道水平選擇性阻滯鈣離子進人細(xì)胞內(nèi)，從而使心肌及血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度減少，降低阻力血管的收縮反應(yīng)性，二氫吡啶類鈣拮抗劑還可減輕血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和α腎上腺素受體介導(dǎo)的縮血管效應(yīng)。因此，二氫吡啶類鈣拮抗劑可降低血壓，還可使心臟作功減少、降低氧耗、使心肌收縮力減弱，呈負(fù)性肌力作用。二氫吡啶類鈣拮抗劑起效較快，容易激發(fā)短期反射性交感活性增強；它可通過阻滯分布在腎小球入球小動脈上的L型鈣通道擴張入球小動脈，但對分布在出球小動脈上的T型鈣通道沒有阻滯作用，因此不能擴張腎小球出球小動脈，不能降低腎內(nèi)壓，反而會增加尿白蛋白的排泄，無腎臟保護作用[3]。

鹽酸貝尼地平與其他的二氫吡啶類鈣拮抗劑有什么不同

鹽酸貝尼地平為一種長效的新型二氫吡啶類鈣拮抗劑，與其他的二氫吡啶類鈣拮抗劑不同點在于鹽酸貝尼地平具有獨特的生化特征：①對二氫吡啶結(jié)合位點（如在鈣通道中的結(jié)合位點）與細(xì)胞膜具有高度親和力，為膜控型分子長效鈣拮抗劑；②全面阻斷3種亞型鈣通道的作用，有效降低腎內(nèi)壓，從而有效保護腎臟功能，顯著改善高血壓患者的腎功能預(yù)后；③具有高度的血管選擇性，鹽酸貝尼地平的血管選擇性指數(shù)（心肌/血管的IC50）是硝苯地平的14.4倍，是氨氯地平的19倍。并可有效增加一氧化氮產(chǎn)物，保護心血管[5]。臨床研究還顯示，鹽酸貝尼地平還具有改善胰島素敏感性和血管內(nèi)皮功能的作用[2][4][5]。

正是由于鹽酸貝尼地平的上述特點，在臨床上，它有益于高血壓合并冠心病、高血壓合并腎功能損害患者和老年高血壓患者的降壓治療。在臨床應(yīng)用中，鹽酸貝尼地平耐受性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低。在一項評價鹽酸貝尼地平對中國穩(wěn)定型心絞痛患者臨床療效和安全性的多中心研究中[6]，鹽酸貝尼地平藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為10.1%，硝苯地平組為13.9%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；該試驗還發(fā)現(xiàn)，硝苯地平組心率顯著加快，鹽酸貝尼地平組無顯著變化，原因為鹽酸貝尼地平不但能阻斷L型鈣離子通道，同時還能阻斷N型及T型通道。特別是T型通道阻斷后，竇房結(jié)受抑制，N型通道阻斷，降低了兒茶酚胺水平，即降低了交感神經(jīng)張力，所以不會產(chǎn)生一般鈣拮抗劑所存在的反射性心動過速現(xiàn)象。

鹽酸貝尼地平如何保護腎臟功能

鹽酸貝尼地平同時具有L型、N型和T型三亞型通道阻滯作用。鹽酸貝尼地平競爭性的與細(xì)胞膜L型通道的DHP結(jié)合部位相結(jié)合，抑制鈣離子內(nèi)流，達(dá)到擴張外周血管、降低血壓的作用；通過阻斷T型通道而保護心腎功能，并阻滯N型通道降低反射性交感神經(jīng)興奮[2][4]。

鹽酸貝尼地平與T型、L型和N型鈣通道具有良好的結(jié)合效率，尤其對T型通道的阻滯作用最為顯著[2]。鹽酸貝尼地平通過阻斷T型鈣通道，能同等程度地擴張腎小球入球小動脈及出球小動脈，在改善腎血流量時不升高腎小球濾過率，可有效降低腎小球內(nèi)壓，進而抑制尿蛋白分泌，起到保護腎臟和抑制高血壓患者慢性腎臟病進展的作用[2][4]。因此，鹽酸貝尼地平這種獨特的不同于其他鈣拮抗劑的L/N/T型三通道阻滯作用，可有效保護腎臟，顯著改善高血壓患者的腎功能預(yù)后，對高血壓合并慢性腎臟?。–KD）患者具有非常重要的意義。