多激素缺乏綜合征與慢性心力衰竭的相關(guān)性研究進(jìn)展

張曉琴 肖驊

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 重慶400016）

心力衰竭（心衰）[1]是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）情況，心衰分為射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF，LVEF≥50%）、射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（HFrEF，LVEF＜40%）及射血分?jǐn)?shù)中間型心衰（HFmrEF，40≤LVEF＜50%）[2]。神經(jīng)體液機(jī)制在心衰的發(fā)病中占有很重要的地位，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。慢性心衰（CHF）的特點(diǎn)是SNS和RAAS激活，同時(shí)也激活其他代償途徑，如利鈉肽系統(tǒng)（NPS）。在此基礎(chǔ)上，針對(duì)SNS的β受體阻滯劑，及以RAAS系統(tǒng)為靶點(diǎn)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）/血管緊張素受體Ⅱ抑制劑（ARBs）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）成為射血分?jǐn)?shù)降低型心衰藥物治療的基石[3]。但是盡管使用了指南指導(dǎo)的藥物及器械治療，慢性心衰仍然是人群主要的發(fā)病及死亡原因[4]。越來越多的證據(jù)表明除了神經(jīng)激素的過度激活外，多種激素的合成代謝缺陷也與心衰相關(guān)。Sacca[5]于2009年首次提出了心衰是一種多激素缺乏綜合征（MHDS）的概念。本研究旨在對(duì)多激素缺乏綜合征與慢性心力衰竭的相關(guān)性研究概況進(jìn)行歸納。

1 生長激素（GH）/胰島素樣生長因子（IGF-1）軸

GH/IGF-Ⅰ具有促進(jìn)心臟生長和收縮的作用，并且與血管系統(tǒng)相互作用，參與調(diào)節(jié)血管張力，從而調(diào)節(jié)外周阻力[6]。在慢性心衰中，GH/IGF-1軸的一系列異常可表現(xiàn)為下降或正常到明顯的生長激素抵抗（即高GH和低IGF-1循環(huán)水平）[7]。文獻(xiàn)顯示心衰患者GH缺乏占32%～53%，并且大多數(shù)研究表明，與健康對(duì)照者相比，心衰患者IGF-1的水平也下降[8]。既往已有許多關(guān)于GH/IGF-1軸與心衰關(guān)系的小型研究，近期有了新的進(jìn)展，Arcopinto等[9]針對(duì)190名患者的前瞻性研究表明IGF-1與全因死亡率呈顯著獨(dú)立關(guān)系（HR=2.46，95%CI：1.43～9.04，P=0.015）。Arcopinto等[10]對(duì)3個(gè)中心的130名CHF患者的研究發(fā)現(xiàn)大約30%的患者存在GH缺乏。該研究進(jìn)一步將患者分為GH充足組（GHS）及GH缺乏組（GHD），發(fā)現(xiàn)GHD組患者的左室容積增大、室壁應(yīng)力升高、充盈壓增高、右室收縮功能受損、VO2峰值受損、通氣效率降低，表現(xiàn)出更差的心肺功能。COX回歸分析顯示GHD組的死亡率高于GHS組（HR=2.11，P=0.021）。GH/IGF-1軸的異常與慢性心衰患者的心功能、體力活動(dòng)下降及不良的預(yù)后等相關(guān)[11]。對(duì)于慢性心衰患者GH替代治療方面，近期的一項(xiàng)隨機(jī)單盲研究[12]表明，慢性心衰患者的GH缺乏得到糾正后，其心功能及運(yùn)動(dòng)能力得到持續(xù)的改善。

2 甲狀腺激素（TH）

甲狀腺激素是人體中重要的內(nèi)分泌激素之一，調(diào)節(jié)著人體的代謝功能。心肌為甲狀腺激素重要的靶器官之一，甲狀腺激素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響包括調(diào)節(jié)與維持心臟收縮力、電生理功能和心臟結(jié)構(gòu)有關(guān)的關(guān)鍵過程。甲狀腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致心率、血容量、左室容積、射血分?jǐn)?shù)和心輸出量的增加，而甲狀腺功能減退與心臟收縮力下降，全身血管阻力增加，心輸出量減少有關(guān)[13]。許多臨床證據(jù)證明了甲狀腺激素與心力衰竭的關(guān)系，Gencer等[14]對(duì)歐洲和美國的6項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析表明，TSH升高及下降均可導(dǎo)致心衰的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（P＜0.01），尤其是TSH≥10 mIU/L （HR：1.86，95%CI：1.27～2.72，P＜0.01） 和 TSH ＜0.1 mIU/L （HR：1.94，95%CI：1.01～3.72，P=0.047）。Chen 等[15]通過一項(xiàng)針對(duì)心衰人群的大型研究也證明TSH是心血管疾病患者再住院及死亡的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。低T3綜合征（LT3S），也稱為正常甲狀腺病態(tài)綜合征（ESS），是慢性心衰患者最常見的甲狀腺異常之一，主要表現(xiàn)為甲狀腺素（T4）和TSH水平正?；蚪咏６鳷3水平降低。劉昌松等[16]對(duì)210例老年CHF患者的研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者 FT3、T3水平與 NT-proBNP、心功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，與LVEF值呈正相關(guān)。低T3組住院死亡率、半年再住院率、1年死亡率高于正常組（χ2=20.139，P＜0.01；χ2=5.711，P＜0.05；χ2=5.037，P＜0.05）。Shatynskamytsk 等[17]的對(duì)照研究顯示，低劑量L-甲狀腺素治療6個(gè)月后，亞臨床甲狀腺功能減退患者的E/A比值顯著增加（1.28±0.21 vs 1.19±0.29，P＜0.001），而 IVS明顯減小（0.92±0.16 vs 0.99±0.14，P＜0.001）。陳紹稀等[18]做了一項(xiàng) Meta分析，納入11篇RCT文獻(xiàn)資料，包括662例心力衰竭伴低T3綜合征患者。結(jié)果顯示：與常規(guī)治療組相比，甲狀腺素治療組的左心室射血分?jǐn)?shù)和心輸出量明顯增加，E/A值升高，左心室舒張末內(nèi)徑降低。多項(xiàng)研究均顯示甲狀腺激素替代治療能改善心衰患者的心室舒張及收縮功能，但仍缺乏大型的研究、長期的隨訪觀察證實(shí)。

3 睪酮（T）/脫氫表雄酮（DHEAS）

雄激素具有多種合成作用，與骨骼肌的改變、炎癥、胰島素抵抗、心肌功能等密切相關(guān)[19]。男性40歲以后睪酮水平開始下降，而這種下降與心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)[20]。Jankowska等[21]對(duì)208例慢性男性心衰患者及366名健康男性進(jìn)行對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)睪酮缺乏癥的患病率為17%～62%，而脫氫表雄酮缺乏率為44%～78%，并且發(fā)現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)與脫氫表雄酮含量呈正相關(guān)，睪酮及脫氫表雄酮均與NYHA心功能分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。對(duì)慢性心衰患者進(jìn)行COX分析提示血清脫氫表雄酮、血清總睪酮均為慢性心衰患者不良預(yù)后的預(yù)測因素。一項(xiàng)對(duì)167例中國男性心衰患者的3年隨訪研究[22]顯示，睪酮缺乏組患者心功能較差，急性心衰及合并癥的發(fā)生率較高（P＜0.05）；此外，睪酮缺乏組患者的再入院率高于睪酮正常組，睪酮缺乏伴隨著死亡率的增加（HR=6.301，95%CI：3.187～12.459，P＜0.000 1）。Toma 等[23]納入了 4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共198名男性進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，睪酮組（睪酮替代治療）的運(yùn)動(dòng)能力有顯著改善。睪酮治療組和安慰劑組6 min步行試驗(yàn)、遞增穿梭行走試驗(yàn)和最高耗氧量的平均增幅分別為 54.0 m （95%CI：43.0～65.0 m），46.7 m（95%CI：12.6～80.9 m） 和 2.70 m/kg/min （95%CI：2.68～2.72 ml/kg/min），且沒有發(fā)現(xiàn)明顯的心血管不良事件。最近的一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[24]對(duì)50名男性CHF患者進(jìn)行為期12周的隨訪研究表明，接受睪酮治療患者的6分鐘步行距離及生活質(zhì)量指數(shù)均得到改善。雄激素替代治療改善運(yùn)動(dòng)能力的機(jī)制可能與促進(jìn)Ⅰ型肌纖維增生等外周機(jī)制有關(guān)[25]。

4 胰島素抵抗（IR）

IR是指機(jī)體組織細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降及胰島素促進(jìn)靶器官葡萄糖攝取和利用作用減低的一種狀態(tài)。胰島素抵抗是肥胖、2型糖尿病的特征，也是心力衰竭的特征。胰島素抵抗或2型糖尿病改變?nèi)砗蜕窠?jīng)體液環(huán)境，導(dǎo)致心臟代謝和信號(hào)通路的改變，可能導(dǎo)致心肌功能紊亂，而衰竭的心臟中心肌細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)發(fā)生變化[26]。IR普遍存在于心力衰竭患者中，Paolillo等[27]納入了115例中-重度心衰患者，采用碘-123碘芐基胍（123I-MIBG）心肌顯像評(píng)價(jià)交感神經(jīng)支配和穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法（HOMA-IR）評(píng)估胰島素抵抗，結(jié)果表明72例（63%）患者表現(xiàn)為IR，43例（37%）為非IR，并且發(fā)現(xiàn)與非IR患者相比，IR和HF患者心臟交感神經(jīng)支配受損更多，揭示了IR、HF和心臟交感神經(jīng)之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)IR與心力衰竭密切相關(guān)，IR可促進(jìn)心衰的發(fā)生發(fā)展，心衰的加重也可反過來促進(jìn)IR，IR和心衰是一種惡性循環(huán)關(guān)系[28]。動(dòng)物研究[29]發(fā)現(xiàn)胰島素增敏藥物二甲雙胍可減輕左室重構(gòu)，阻止慢性心衰的進(jìn)展。在對(duì)人群研究中也有與上述相同的發(fā)現(xiàn)，在一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究[30]中，62例非糖尿病但有胰島素抵抗的慢性心衰患者隨機(jī)接受4個(gè)月二甲雙胍或安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍組IR明顯改善（P＜0.001），同時(shí)體質(zhì)量平均下降 1.9 kg（P＜0.001）。雖然對(duì)峰值攝氧量（VO2）無影響，但二甲雙胍治療顯著改善了心衰患者每分鐘通氣量與二氧化碳生成量之比（VE/VCO2斜率），提高了他們的運(yùn)動(dòng)能力。

激素缺乏在心衰患者中的發(fā)生率高，而且與心衰患者的預(yù)后相關(guān)。Arcopinto等[31]發(fā)現(xiàn)在大約200例穩(wěn)定的慢性心衰患者中，沒有激素缺乏跡象的患者不到20%。2016年首次在HFpEF患者中證明了類似的發(fā)現(xiàn)[32]，盡管與HFrEF人群相比，多激素水平降低的患者更少，但仍有大約45%的研究人群表現(xiàn)出兩種或更多激素缺乏。Jankowska等[21]的研究證明心衰的預(yù)后與激素缺陷的數(shù)量有關(guān)，心衰患者的3年生存率隨激素缺陷數(shù)量的增加而降低。心衰的發(fā)病及預(yù)后與前文所述多種激素的合成代謝缺陷相關(guān)，多項(xiàng)初步研究已證明靶向激素替代治療可改善心衰患者的心功能及預(yù)后。T.O.S.CA.注冊(cè)研究[7]是一項(xiàng)意大利的前瞻性、多中心研究，旨在評(píng)估多激素缺乏綜合征的患病率及其對(duì)慢性心衰患者臨床結(jié)局的影響，將會(huì)給多激素缺乏綜合征與慢性心衰的關(guān)系研究帶來重要的進(jìn)展。

5 小結(jié)

多激素缺乏綜合征（MHDS）由生長激素（GH）/胰島素樣生長因子（IGF-1）軸功能異常、甲狀腺激素（TH）異常、睪酮（T）/脫氫表雄酮（DHEAS）異常、胰島素抵抗（IR）等組成。MHDS在慢性心衰患者中的發(fā)病率高，而MHDS也被證實(shí)與心血管疾病的預(yù)后相關(guān)，且部分研究表明激素替代治療能改善疾病的預(yù)后。然而目前的證據(jù)多從小型研究中得到，尚需通過更多大規(guī)模的長期臨床研究證實(shí)。但在CHF患者中進(jìn)行MHDS的篩查，將會(huì)更好地認(rèn)識(shí)MHDS對(duì)疾病的影響，為CHF患者的治療帶來新的方向，提高患者的生存質(zhì)量。