甲狀腺纖維化的中醫(yī)治療思路＊

柏力萄，趙 靜，李 俊，吳 瑞，魏 璠，魏軍平

（中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 北京 100053）

器官纖維化是指由于多種急慢性病變引起器官實質細胞發(fā)生壞死、組織內細胞外基質（ECM）異常增多和過度沉積的病理過程[1]。臟器纖維化的持續(xù)進展可致器官結構破壞和功能減退[2]。實質臟器纖維化所導致的臟器功能衰竭是患者致殘、死亡的主要原因之一[3]。甲狀腺纖維化是各種病因如持續(xù)性感染、自身免疫反應、化學刺激、輻射或機械損傷等刺激下，出現的纖維性改變[4]，是多種甲狀腺疾病共有的病理過程。其特征是以組織的過度增生和腫大，濾泡間纖維性改變?yōu)樘攸c，最終可導致甲狀腺濾泡結構破壞和功能減退。甲狀腺纖維化的常見類型有橋本甲狀腺炎纖維化亞型、Riedel's甲狀腺炎、亞急性肉芽腫性甲狀腺炎、良性甲狀腺腫以及惡性腫瘤。目前，全球約有3億人患有甲狀腺功能障礙[5]。甲狀腺疾病給人類健康帶來了極大危害。如果不能早期積極治療則可演變成不可逆的甲狀腺功能受損。因此，在甲狀腺纖維化的階段，能否通過有效治療阻止其病程進展、盡可能保護甲狀腺濾泡細胞功能，是防治甲狀腺纖維化的關鍵。中醫(yī)藥在干預臟器纖維化方面開展了大量探索并取得了豐碩成果[6]。但其研究范圍主要集中在肝、腎、心、肺等器官的纖維化上[7]。本文將從中醫(yī)藥治療甲狀腺纖維化著手來進一步探索中醫(yī)治療甲狀腺疾病的新思路。

1 辨證論治

甲狀腺纖維化屬于中醫(yī)“癭病”范疇?！鞍`，嬰也，在頸嬰喉也?！薄墩f文》言“嬰，頸飾也”，《釋名》載“喉下稱嬰”?！鞍`”最初泛指頸前結喉兩側腫大的一類疾病。由于甲狀腺疾病種類繁多，后世多以“癭病”概之?！秴问洗呵铩诽岢觥拜p水者，多禿與癭病。”隋代巢元方《諸病源候論》也指出：“諸山水黑土中，出泉流者，不可久居，常食令人作癭病?！边@提示癭病的產生與水土因素有關。《諸病源候論》記載“動氣增患。”“癭者由憂恚氣結所生。”《三國志·魏書》引《魏略》記載賈逵與典農校尉“爭公事，不得理，乃發(fā)憤生癭?！斌w現出癭病的發(fā)生與情志不調氣機不暢有關?！峨s病源流犀燭·頸項病源流》曰：“西北方依山聚澗之民，食溪谷之水，受冷毒之氣，其間婦女，往往生結囊如癭?！敝赋鲲嬍呈д{是導致癭病發(fā)生的因素之一。此外，婦女經、孕、產、乳等特殊時期的體質變化，高碘飲食的攝入，勞倦過度損傷人體正氣等因素都能導致癭病的發(fā)生。甲狀腺纖維化的發(fā)病主要與稟賦不足、情志失節(jié)、感受外邪、飲食不節(jié)、水土失宜及勞倦過度等因素有關，病位在甲狀腺。由于情志不調，肝郁氣結，氣郁生痰，痰凝成瘀，或郁而化熱，邪熱傷陰，瘀熱互結；或外感邪氣，沙水瘴氣，痰濁內生；或素體虛弱，脾腎不足，濁毒內浸，本虛標實。因此甲狀腺纖維化的主要病機為：郁、痰、瘀、虛。治療則以疏肝行氣、健脾補腎、活血化瘀、祛痰除濕、軟堅散結為大法。肝郁氣滯者，癥見咽部梅核氣，頸部癭瘤，胸脅脹痛，善太息，情志抑郁易怒，女性可見乳房脹痛，痛經，月經不調，甚則閉經，舌質淡紅或紅，苔薄白或黃膩。治以疏肝行氣，方用逍遙散加減。脾腎兩虛者，癥見咽塞悶急，面色無華，少氣懶言，神疲乏力，畏寒肢冷，腰膝酸軟，多夢，記憶減退，舌淡色暗體胖，舌苔薄白或膩濁，脈沉細或沉遲。治以健脾補腎，方用四君子湯合實脾飲加減。氣郁血瘀者，癥見頸部刺痛，入夜較甚，面色黧黑，口唇紫暗，舌暗紅，邊有瘀點或瘀斑，苔薄或灰白，脈澀。治以活血化瘀，方用桃仁紅花煎。痰濕阻滯者，癥見甲狀腺腫大質軟或硬，或見腫塊觸之稍硬，咽部憋悶，喉有堵塞感，或偶胸悶脅滿，腹脹便溏，或有頸部兩側瘰疬叢生。舌苔薄白或薄膩，脈滑。治以化痰祛濕，方用參苓白術散加減。痰瘀互結者，癥見甲狀腺腫大，觸之堅硬，疼痛，咽部堵塞憋悶，舌質暗紅，苔白膩，脈弦澀或滑。治以軟堅散結，方用鱉甲煎丸加減。

2 分期論治

甲狀腺纖維化的特征性病理改變是彌漫性淋巴細胞浸潤、淋巴生發(fā)中心生成、濾泡嗜酸性變性、濾泡萎縮、彌漫性濾泡破壞、纖維化、濾泡細胞再生。一些可導致甲狀腺纖維化的疾病，如橋本氏甲狀腺炎可依據病程進展可分為三期[8]。早期為淋巴細胞浸潤期，病理主要表現為甲狀腺組織內出現數量不等的淋巴細胞，甚至形成大小不一的淋巴濾泡及明顯的生發(fā)中心。并散在不同數量的漿細胞及單核細胞浸潤。甲狀腺濾泡會出現縮小、萎縮甚至消失，且膠質水平也逐漸下降。超聲顯示：甲狀腺可無明顯變化或輕度腫大，甲狀腺內散在性低回聲結節(jié)，實質血流豐富，甚至呈“火海征”。早期炎癥反應亢進，患者主要表現為咽部不適，咽部異物感，兩脅肋脹悶不適、腹部脹滿，心煩易怒、情緒波動明顯，善太息或眼瞼浮腫、雙下肢輕度水腫，或月經量較少，大便干溏相兼，舌質淡、苔薄白，脈弦細或緩。此為肝郁脾虛、痰氣交阻證，治以疏肝健脾、理氣化痰，方用半夏厚樸湯、四逆散亦或逍遙散加減。中期為濾泡萎縮期，病理見大量淋巴細胞攻擊腺體濾泡，致使其萎縮、壞死。濾泡間出現不同程度的纖維組織增生，形成纖維間隔。甲狀腺不能代償而功能逐漸降低。超聲可見甲狀腺體積彌漫性增大，低回聲范圍擴大，內出現網絡樣強回聲改變，纖維樣改變明顯，血流豐富程度逐漸下降?；颊叨嘁婎i前喉結旁腫大，咽部如窒，神疲乏力，精神萎靡，少氣懶言，頭昏沉，納差腹脹，舌暗淡，苔白膩，脈沉弦。此為脾氣虛衰，痰結血瘀證，治以益氣健脾并予以化痰祛瘀、消癭散結之品。方以補中益氣湯為基礎。后期為纖維化期，病理顯示甲狀腺濾泡及膠質部分或全部消失，出現致密的透明樣的纖維組織，甲狀腺組織多被脂肪組織取代，濾泡破壞，且伴有淋巴細胞浸潤。超聲提示內部回聲顯著降低，網絡樣強回聲更顯著。甲狀腺組織萎縮破壞嚴重，血管變細、減少，血流粘滯度增加，使血流信號明顯減少，流速明顯減低，甲狀腺功能嚴重受損。此時患者多見頸部腫大或有腫塊，精神萎靡，表情淡漠，乏力，食少納呆，面目及肢體浮腫，伴腹部脹滿，畏寒肢冷，腰膝酸軟，小便清長，夜尿頻多，舌淡或暗紫，苔白，脈緩。此為脾腎陽虛、瘀血阻絡證，治以溫補脾腎佐以軟堅散結。方以桂附地黃湯合真武湯為主加丹參、地龍、貝母等。

3 單味中藥及單體

根據現代藥理學研究，一些單味中藥和中藥單體具有抗甲狀腺纖維化的作用。如穿山龍、夏枯草、雷公藤、山慈菇、黃藥子、人參皂甙。穿山龍皂苷是穿山龍中的主要有效成分，具有抗纖維化[9,10]，抗腫瘤[11]，誘導細胞凋亡[12,13]等作用。穿山龍顆粒能降低橋本氏甲狀腺炎患者TPOAb和TGAb的水平，并能提高CD4+T細胞亞群數值和CD4/CD8比值，改善Th1/Th2失衡狀態(tài)，從而起到調節(jié)免疫功能，改善免疫炎性反應的作用[14]。穿山龍治療后通過改善CD4+T淋巴細胞亞群免疫機制失衡，緩解甲狀腺局部炎性反應，防止甲狀腺濾泡結構的進一步破壞。夏枯草具有抗癌[15]、抗菌[16]和抗氧化[17]等作用。在甲狀腺疾病中，中草藥夏枯草通過Bcl-2/BaX/caspase-3信號通路促進甲狀腺癌細胞凋亡[15]。夏枯草片可以輔助治療氣郁痰阻型甲狀腺結節(jié)，縮小甲狀腺結節(jié)最大橫截面直徑，減少甲狀腺結節(jié)數目[18]。雷公藤多甙通過ERK1/2和p38 MAPK信號通路上調抗炎細胞因子IL-37，發(fā)揮其抗炎作用[19]，雷公藤多苷治療甲狀腺相關眼病安全有效[20]。山慈姑能促進甲狀腺癌細胞的凋亡，可以作為輔助藥物治療甲狀腺癌[21]。李時珍在《本草綱目》載黃藥子有“涼血降火，消癭解毒”之功。臨床上，黃藥子對于治療急性期甲亢確有較好療效[22]。人參皂甙具有抗炎、抗氧化以及調節(jié)免疫等藥理作用[23]。在動物實驗中，人參皂苷可以降低甲狀腺自身抗體指標，其作用機制可能通過抑制Th1細胞功能的過度亢進，調節(jié)免疫的途徑來保護甲狀腺組織[24]。對于脾腎不足，正氣衰憊的甲狀腺疾病患者，人參具有良好的治療作用。此外，還有很多廣譜抗纖維化的中藥可依據患者病情選用，如丹參、川芎、黃芪、冬蟲夏草、大黃和苦參等。目前，經藥理學研究用于臟器纖維化治療的中藥單體有黃芪甲苷、甘草總黃酮、川芎嗪、丹參酮、姜黃素、白藜蘆醇、大黃素、黃連素和白芍總苷等，這些藥物也具有治療甲狀腺纖維化的潛力。

4 中成藥

目前尚無治療甲狀腺纖維化的中成藥，但具有抗纖維化作用的中成藥有很多。大體上抗纖維化的中成藥可分為活血化瘀、益氣扶正藥、疏肝行氣、清熱解毒四大類，如柔肝沖劑、復方鱉甲軟肝片、三七注射液、黃芪丹參顆粒、六味地黃丸、大黃?蟲丸、補陽還五湯、茵陳蒿湯等。臨證可根據患者病情酌情選用，以期獲得更好療效。研究表明柔肝沖劑可以降低肝纖維化患者的血清TIMP-1含量和MMP-2水平，具有抗肝纖維化作用[25-26]。動物實驗表明：復方鱉甲軟肝片具有抑制肝Kupffer細胞活化的作用，并可能通過抑制其分泌TGF-β而發(fā)揮抗纖維化的作用[27]。此外，復方鱉甲軟肝片通過減輕氧化脅迫、抑制膠原纖維增生、逆轉肝星狀細胞激活和抑制肝生長因子表達起到抗大鼠肝纖維化的作用。體內實驗表明：三七注射液可能通過下調TLR1、TLR2蛋白表達的水平，同時降低C3a、C5a的水平，調節(jié)補體-炎癥受體系統，從而發(fā)揮抗腎纖維化作用[28]。黃芪丹參顆?？梢员Ｗo單側輸尿管梗阻模型大鼠腎小管功能，一定程度改善大鼠腎臟病理改變，其機制可能與干預Wnt/β-catenin信號通路有關[29]。六味地黃丸具有抗纖維化作用，其機制可能與通過調控NF-κB及TGF-β/Smad雙信號通路，從而減輕糖尿病腎病炎癥損傷和纖維化[30]。大黃?蟲丸加減方可通過降低FN、α-SMA的高表達，下調p38 MAPK信號通路中的pp38 MAPK、TGF-β1表達，減少細胞外基質過度沉積和腎臟固有細胞損傷來改善腎間質纖維化[31]。在博萊霉素所致小鼠肺纖維化形成的過程中，小鼠肺組織中mTOR蛋白被激活，自噬抑制，mTOR蛋白通過抑制自噬參與了肺纖維化的發(fā)病；補陽還五湯對博萊霉素所致小鼠肺纖維化有一定的治療作用，其機制可能與其下調介導細胞自噬的mTOR蛋白表達有關[32]。研究表明：茵陳蒿湯可能通過抑制PERK、e IF2α和ATF4的活化，減少肝細胞凋亡，進而抑制內質網應激在膽汁淤積性肝纖維化中的促進作用，從而發(fā)揮抗膽汁淤積性肝纖維化的作用[33]。中醫(yī)學強調人體本身的統一性、完整性，認為人體是一個有機的整體，構成人體的各個組成部分之間在結構上不可分割，在功能上相互協調、互為補充，在病理上則相互影響。這種機體自身整體性的觀點貫穿于中醫(yī)學的生理、病理、診法、辨證和治療等各個方面。這些抗臟器纖維化的中成藥對于抗甲狀腺纖維化同樣適用。

5 中西醫(yī)結合治療

在甲狀腺纖維化的治療中，始終以現代醫(yī)學為治療基礎。重視西醫(yī)在甲狀腺纖維化防治過程中所起到的關鍵作用。其治療的基本策略主要分為病因干預、控制早期炎癥反應、拮抗致病因素、拮抗細胞外基質進行性積聚。早期積極控制感染、低碘飲食，可減輕甲狀腺持續(xù)損傷；控制甲狀腺彌漫性炎癥反應，拮抗甲狀腺自身抗體水平；抗損傷或抑制促纖維化細胞因子及其受體、抑制膠原纖維的形成并促進基質沉積降解。適當選用激素、免疫抑制劑、促炎癥因子抑制劑對甲狀腺疾病進行干預。研究表明硒酵母可通過減輕炎性反應來促進橋本甲狀腺炎甲狀腺功能減退患者甲狀腺功能恢復[34]。

6 展望

甲狀腺纖維化是多種甲狀腺疾病進行性發(fā)展的共同轉歸，社會危害性大，其發(fā)病機制復雜，多種因素參與其中。甲狀腺纖維化的發(fā)病以遺傳易感為基礎，由環(huán)境、內源因素誘發(fā)免疫紊亂，促炎性細胞因子作用，甲狀腺實質細胞破壞而間質增生，引起甲狀腺功能和結構破壞，導致甲狀腺功能減退和（或）甲狀腺結節(jié)或癌變。疾病形成是由多種使動因素激活各種信號通路。其治療需要探索纖維化易感因素、膳食結構、代謝特征及其他環(huán)境因素的影響，注重細胞之間及細胞外基質和細胞之間、信號通路之間相互調節(jié)作用。重視甲狀腺纖維化早期發(fā)現，積極尋找特異性標志物：miRNA基因芯片技術及臨床結合，纖維化病變組織與正常組織對比，尋找特異性下調或上調miRNA，找出差異性表達的miRNA，以現代醫(yī)學為基礎，開展中醫(yī)特色抗甲狀腺纖維化防治研究。目前，大量的臨床及實驗研究表明中藥抗纖維化治療確切有效，但是對抗甲狀腺纖維化的研究較少。因此，需要更加深入了解甲狀腺纖維化的機制，尋找甲狀腺纖維化的特異性靶點，有針對性的治療可望取得更佳療效。同時充分發(fā)揮中醫(yī)藥廣譜抗纖維化的作用，為甲狀腺纖維化的防治做出貢獻。