基于數(shù)據(jù)挖掘分析魏軍平教授治療Graves病的用藥規(guī)律＊

李 菲，鄭慧娟，柏力萄，趙 靜，魏軍平

（中國中醫(yī)科學(xué)研究院廣安門醫(yī)院 北京 100053）

Graves病（Graves disease，GD）是一種臨床常見的內(nèi)分泌疾病，亦是導(dǎo)致原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）最常見的原因，約占所有甲亢患者的80%[1]，甲亢患病率隨年齡增長，女性更高[2]。隨著生活環(huán)境的改變，患病率有逐年升高的趨勢，影響患者的身心健康及生活質(zhì)量?，F(xiàn)有的治療手段主要包括抗甲狀腺藥物（ATD）、放射性131I治療和甲狀腺次全切除手術(shù)，但這些治療方法均存在一定的缺陷[3]。中醫(yī)藥從整體觀念出發(fā)，辨證把握疾病的動態(tài)演變規(guī)律，對改善GD的臨床癥狀、縮短療程、減少復(fù)發(fā)率等有著明顯的優(yōu)勢。故本研究借助數(shù)據(jù)挖掘法分析和總結(jié)魏軍平教授治療甲亢的用藥規(guī)律，充分發(fā)揮中醫(yī)師承作用，有助于提高臨床中醫(yī)師辨治GD的能力，為臨床更好的防治GD奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 處方來源

采用魏軍平教授2015年11月1日至2017年11月1日在中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科門診期間符合GD診斷標準[4]的203首中藥處方作為來源。

1.2 分析軟件

借助中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件，采用其中的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、改進的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及無監(jiān)督的熵層次聚類等多種數(shù)據(jù)挖掘方法。

1.3 處方的錄入和篩選

將上述篩選后的處方錄入該系統(tǒng)中，錄入完成后由兩人負責(zé)審核，以確保無誤。

1.4 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)文獻[5]記錄的系統(tǒng)軟件數(shù)據(jù)分析方法，在西醫(yī)疾病中輸入“西醫(yī)疾病中輸病”，在組方規(guī)律分析時設(shè)置支持度為48、置信度為0.95，新方分析時設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為3，加以分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

通過對魏教授治療GD的203首方劑藥物進行頻次統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)共涉及141味中藥，其中頻次≥中藥次的有20味，其中夏枯草、柴胡、白術(shù)、茯苓、白芍、酸棗仁、野菊花頻次均在120次以上（表1）。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律

基于方劑數(shù)量，并結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置支持度為48、置信度為0.95，進行組方規(guī)律分析，選取置信度≥析，選取的關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果見表2。其中，藥物組合“黃芩，野菊花→夏枯草；黃芩，酸棗仁→夏枯草；黃芩，野菊花，白芍→夏枯草、黃芩，野菊花，五味子→夏枯草”置信度均為1（表2）。并將得出的治療GD的核心藥物組合用網(wǎng)絡(luò)圖直觀展示（圖1）。

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析

以改進的互信息法提取藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果，可見演化出4味藥的核心組合18個，結(jié)果見表3。其中可見牡蠣、玄參、浙貝母組成的消瘰丸化痰散結(jié)法，炒谷芽、炒麥芽、雞內(nèi)金健胃消食等常用組合。進一步經(jīng)無監(jiān)督熵層次聚類的分析下，得到新處方9個，并用網(wǎng)絡(luò)圖加以直觀展示（表4，圖2）。

3 討論

從古代文獻描述來看，現(xiàn)代所指GD表現(xiàn)與“氣癭”比較接近。宋代陳無擇在《三因極一病證方論·癭瘤證治》指出“隨憂愁消長者，名氣癭”，隋代巢元方《諸病源候論·癭瘤等病諸候·癭候》中云:“癭者，由憂恚氣結(jié)所生”，《太平圣惠方·治癭初結(jié)諸方》記載：“夫癭者，由憂恚氣結(jié)所生也”，《嚴氏濟生方·癭瘤瘰門·癭瘤論治》云：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過度，而成斯疾焉。”《雜病源流犀燭》指出：“癭之為病，其癥皆隸五臟，其源皆由肝火”皆表明癭病與憂愁憤怒、抑郁怨恨有關(guān)。氣癭多因情志內(nèi)傷，氣郁痰凝互結(jié)，逐漸化火傷陰所致，以頸部腫大、煩躁易怒、心悸、汗出、手顫、消瘦、突眼，或大便次數(shù)增多等為典型表現(xiàn)的病證。本病初起多實，病理因素以氣（氣滯、氣郁）、火（肝火、心火、胃火）、痰（痰阻、痰壅），多見于病發(fā)初期或復(fù)發(fā)階段；然隨著病程延長，痰氣凝滯，閉阻氣機，津液運行不利，氣郁化火耗傷陰血，形成虛實夾雜之證。痰、氣貫穿于疾病的始終。氣血同行，患病日久血瘀也是引起甲狀腺腫大或病程纏綿的因素之一。主要病機為肝氣郁結(jié)，郁而化火，火邪煉津成痰，痰氣雍結(jié)于頸前，故頸前腫大；火邪亢盛，擾動心神，迫津外泄，則煩躁易怒、汗出；火盛動風(fēng)，風(fēng)陽上擾，故突眼、手顫。病位在甲狀腺，與肝、心、脾、胃、腎關(guān)系密切。肝主調(diào)暢情志，其功能異常所導(dǎo)致的病理變化和臨床表現(xiàn)與甲狀腺素對中樞神經(jīng)的作用相關(guān)，如甲亢或者精神應(yīng)激后甲狀腺素分泌過多時，中樞神經(jīng)興奮性增高，出現(xiàn)煩熱、躁動不安、易激惹等表現(xiàn)。心主血脈、主神志，與情志密切相關(guān)，心臟陰陽失調(diào)，可導(dǎo)致情志的異常變化，且甲狀腺激素從釋放到靶器官發(fā)揮作用的路途，需要借助心血管的循環(huán)系統(tǒng)，故甲狀腺疾病的發(fā)生與心臟也有著密切的關(guān)系。脾為后天之本，在體合肉，主四肢，甲狀腺功能亢進者，脾臟運化食物失職則肌肉不得營養(yǎng)和滋潤，故致瘦削、軟弱無力，脾臟運化水液無權(quán)，濕濁下注則致下肢黏液性水腫。腎為先天之本，主藏精，主生長發(fā)育與生殖，甲狀腺激素對生殖也有一定作用，因此腎臟與甲狀腺之間的生理功能關(guān)系密切，故病理上也會相互影響。本病病程較長，疾病呈現(xiàn)一個動態(tài)演變過程，故魏教授主張臨證當(dāng)根據(jù)患者病情采取分期辨治。早期以氣郁痰結(jié)火旺為主，治療時予以疏肝理氣、化痰散結(jié)、清肝瀉火為主，同時考慮到肝旺克脾，脾土易壅，加之肝火之候擅用寒涼之品，故應(yīng)當(dāng)及時顧護脾胃；中期以陰虛為主，兼有肝火之候，予以滋陰降火、化痰散結(jié)法；后期多以氣陰兩虛為主，治療時以滋養(yǎng)肝腎、益氣寧心安神為主。一些輕度甲亢患者，可以單獨使用中藥進行治療，而對于中重度患者，以中西醫(yī)結(jié)合為主，需要在使用小劑量抗甲狀腺藥物的同時配合使用中藥。另外，對于一些甲亢合并嚴重并發(fā)癥，或藥物所致的毒副作用，患者不耐受抗甲狀腺藥物者，常采用小劑量抗甲狀腺藥物配合中藥可以取得較好療效。

表1 用藥頻次≥藥頻次統(tǒng)計表

表2 支持度為48、置信度為0.95的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表（置信度≥0.98）

圖1 治療GD常用藥物組合

表3 相關(guān)度為8、懲罰度為3的藥物組合歸納表

表4 新方組合表

圖2 新方網(wǎng)絡(luò)圖

3.1 用藥頻次分析

魏軍平教授認為，本病始于氣郁而盛于火郁，臨證主張從肝論治。肝為氣血之樞，主疏泄而暢氣機，主藏血而養(yǎng)諸臟，舒情志而和陰陽，疏津液而消痰凝；且肝為剛臟，體陰而用陽，其病理多表現(xiàn)為肝體（陰、血）常不足，肝用（陽、氣）常有余，一旦肝之氣血失調(diào)，則見肝氣郁結(jié)，或肝火旺盛，或肝陰不足等，使氣機不利，津液凝聚，血行瘀滯等導(dǎo)致本病的發(fā)生。故魏教授治療時在疾病的不同階段給予疏肝、清肝、柔肝、養(yǎng)肝法體陰并用，同時配伍注重顧護脾胃以肝病實脾，使脾旺不受邪。通過對魏軍平教授治療GD用藥頻次統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)夏枯草、柴胡、白術(shù)、茯苓、白芍、酸棗仁、野菊花、黃芩、麥冬、郁金、生地、丹皮等最為多見。其中，夏枯草，辛、苦，微寒，《本草求真》言其專入肝經(jīng)，味辛則散，可散結(jié)解熱，用于一切肝經(jīng)郁熱證，故用夏枯草以清肝瀉熱、化痰散結(jié)，貫穿于疾病的始末。由于本病的發(fā)生以氣郁為核心，宗《內(nèi)經(jīng)》木郁達之，結(jié)者散之，對于GD初期之實證，首當(dāng)調(diào)肝，故方中每與少量柴胡以透解郁熱，配伍玄參、連翹可使肝氣疏散的同時清散郁熱，同時配伍咸澀微寒之牡蠣平肝潛陽、軟堅散結(jié)，則肝氣舒、痰氣清、風(fēng)陽平，故突眼、頸腫、手抖消。加上斂肝陰之白芍和五味子、清肝解郁之野菊花和薄荷、涼肝血之生地黃和丹皮等多法并用，以養(yǎng)肝體而助肝用，使血充而肝柔。同時木旺乘土則肝郁脾虛，則常配伍白術(shù)、茯苓健脾祛濕、益氣和中，使中焦脾土運化得權(quán)而痰濕自消；脾虛痰凝，日久血瘀，可配伍丹參、莪術(shù)以活血化瘀。對于氣癭日久易于耗傷心肝陰血，方中每加酸棗仁、柏子仁滋養(yǎng)心肝之陰血，麥冬益氣養(yǎng)陰以生津。可見，GD的病機關(guān)鍵在于肝郁氣滯，治療當(dāng)以疏肝為要，酌情配伍化痰、祛瘀、瀉火、散結(jié)、養(yǎng)陰等治法。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則核心藥物分析

魏軍平教授認為GD臨床雖可表現(xiàn)為肝郁化火、痰火郁結(jié)、心肝陰虛等不同證型，然各個階段均存在肝郁、火郁、痰凝的共同病機。故方中常用夏枯草配伍柴胡功在清肝火、疏肝郁、化痰散結(jié)，符合甲亢的基本病機。對于痰火郁結(jié)明顯者，又配伍野菊花或黃芩加強清肝瀉火之力，同時野菊花味辛有助于透散局部郁熱。根據(jù)肝的生理病理特點，在夏枯草-黃芩-野菊花中，或加白芍、五味子斂肝陰；或加薄荷疏散風(fēng)熱，有助于清透郁熱。對于肝血不足者，或加酸棗仁養(yǎng)肝血；對于中焦脾土失運者，加白術(shù)或茯苓有助于健運中焦。甲亢的發(fā)病始動于肝，肝郁則氣滯，氣滯則津液凝聚為痰，痰氣郁結(jié)日久可化火，形成肝火亢盛之候，火熱內(nèi)盛，首傷心肝之陰，形成心肝陰虛本虛標實之候。故治療時以治氣為先，氣行則血行，氣行則痰化，氣行則火發(fā)，故基于此理法指導(dǎo)下，GD的核心處方為夏枯草、野菊花、白芍、五味子、柴胡、酸棗仁、黃芩、薄荷、麥冬、茯苓、白術(shù)，諸藥合用使肝郁得疏、郁熱得清、肝用得助、脾運得健，以治肝為主，又不忘治脾。

3.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合和新處方分析

①連翹、玄參、浙貝母、牡蠣，用于化痰散結(jié)治療甲亢性甲狀腺腫大；②麥冬、生地黃、五味子、陳皮，用于益氣養(yǎng)陰；③谷芽、麥芽、荷葉、雞內(nèi)金，用于健胃消食；④升麻、五味子、僵蠶、陳皮，用于郁滯之證；⑤黃芩、野菊花、夏枯草、砂仁、黃芪，用于肝經(jīng)熱盛，肝旺克脾之證；⑥薏苡仁、佩蘭、玉米須、蒼術(shù)、澤瀉，用于脾虛濕盛；⑦桑葉、柴胡、丹皮、赤芍、梔子，用于肝氣郁滯、肝火亢盛；⑧熟地黃、山藥、黃精、石斛、枸杞子，用于甲亢后期氣陰精血不足者；⑨半夏、浮小麥、夜合花、鉤藤、地骨皮，用于陰虛內(nèi)熱之失眠癥。本研究所獲得的9首新方組合很好的反映了魏教授治療Graves病的的學(xué)術(shù)思想并對其經(jīng)驗拓展亦有一定啟發(fā)意義。如桑葉、柴胡、丹皮、赤芍、梔子新處方由丹梔逍遙散化裁，方中丹皮性微寒，清熱涼血，梔子性寒，善清肝熱，二者相配伍共清肝熱；柴胡疏肝解郁，條達肝氣，赤芍專入肝經(jīng)，性微寒，清肝瀉火，桑葉入肝經(jīng)，清肝明目，三者相伍以疏肝、清肝。故本新處方結(jié)合疏肝、清肝、清熱于一體，共奏疏肝解郁、清肝瀉火之功；麥冬、生地黃、五味子、陳皮新處方由生脈散甲減，方中麥冬甘寒，養(yǎng)陰清熱，五味子酸溫，斂汗生津止渴，陳皮苦溫，歸脾經(jīng)，理氣化痰，諸藥相合，有益氣養(yǎng)陰，生津斂汗之效。

4 驗案舉隅

李某，女，21歲。心悸、乏力2月余?；颊?周前無明顯誘因出現(xiàn)心悸就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查甲功FT4：3.73 ng·dL-1（0.7-1.48），TSH：0.0012 μ0.·mL-1（0.35-4.94），TRAb ：13.18 U/L(0-2.0)，診斷為“甲亢”，予甲巰咪唑10 mg tid，用藥至今。為求進一步中醫(yī)治療。初診（2016年10月20日），癥見：心悸，手抖，腳踝部水腫，乏力，胸悶，氣短，咽中異物感，易饑餓，近半年體重減輕5 kg，情緒煩躁，怕熱，汗多，面部烘熱，眠差，夢多，小便次數(shù)增多，色黃，大便1-4次·日-1，溏稀。舌紅，苔薄黃，脈弦。中醫(yī)辨證為肝火旺盛。處方：柴胡6 g，枳實10 g，炒白芍12 g，野菊花10 g，黃芩12 g，夏枯草15 g，炒白術(shù)20 g，五味子9 g，法半夏9 g，知母12 g，炒棗仁30 g，遠志6 g。二診（2016年11月17日），復(fù)查甲功示：FT4：1.02 ng·dL-1（0.7-1.48），TSH：0.00848黃·mL-1（0.35-4.94），余未見異常。癥見：心煩急躁，晨起困倦，無心悸、乏力、胸悶、饑餓感，無明顯畏寒畏熱，無異常汗出，納可，眠可，大便日1-2次，偶不成形。舌紅，苔薄黃膩，脈弦滑細數(shù)。在前方基礎(chǔ)上加白僵蠶10 g，蟬蛻6 g，姜黃12 g，連翹20 g。在本案例中，肝氣郁結(jié)，氣郁化火，火盛動風(fēng)，風(fēng)陽上擾故手抖、面部烘熱；肝火旺盛，火邪迫津外泄，則情緒煩躁、怕熱、汗多；火邪煉津成痰，凝結(jié)于頸前，故覺咽中異物感；火郁傷陰，心陰受損，心神失養(yǎng)，故心悸；火邪上擾心神，故眠差多夢；肝木易乘脾土，損傷脾氣脾陽，水濕失運，外溢肌膚，故腳踝部水腫；火邪易傷津耗氣故見乏力。舌紅，苔薄黃，脈弦。辨證為肝火旺盛，治當(dāng)清肝瀉火，方用四逆散加黃芩、野菊花、夏枯草、砂仁、黃芪。方中取柴胡、夏枯草入肝膽經(jīng)，疏肝解郁、清肝瀉火；白芍柔肝斂陰養(yǎng)血，與柴胡同用，調(diào)達肝氣，可使柴胡升散無耗傷陰血之弊；枳實理氣解郁，泄熱破結(jié)，與柴胡一升一降，加強舒暢氣機之功；野菊花入肝經(jīng)，合以清熱之黃芩，可清肝經(jīng)之熱；知母、棗仁、遠志清熱安神。

綜上所述，本研究通過建立魏軍平教授治療Graves病處方數(shù)據(jù)庫，進而應(yīng)用相關(guān)軟件，分析處方中藥物的關(guān)聯(lián)性，對其用藥規(guī)律進行了深度的挖掘，揭示了魏教授臨證治療Graves病早期予以疏肝理氣、化痰散結(jié)、清肝瀉火為主，中期以滋陰降火、化痰散結(jié)法，后期以滋養(yǎng)肝腎、益氣安神為主的獨特學(xué)術(shù)思想，提煉了既往研究未獲得的隱性信息，為啟發(fā)臨床、傳承魏軍平教授臨床診療經(jīng)驗提供了客觀的參考，同時挖掘出高頻次使用藥物、核心藥物組合及臨床新新處方，為Graves病的臨床治療提供了新思路。