轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的中藥和藥物間相互作用＊

董仁超，孟 強

（大連醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 大連 116044））

中藥被廣泛地用于治療疼痛、心臟病、糖尿病和炎癥等疾病，已成為補充和替代醫(yī)學(xué)實踐的重要組成部分[1]。據(jù)報道，在美國16%接受處方藥治療的患者同時服用中藥[2]。隨著中藥和藥物廣泛的應(yīng)用，中藥-藥物相互作用（Herbal-drug interactions，HDIs）受到人們的廣泛關(guān)注。一般來說，藥物間存在2種相互作用：藥效學(xué)和藥動學(xué)的相互作用。藥效學(xué)方面的中藥-藥物相互作用表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用。例如，減肥藥麻黃，由于麻黃堿類生物堿的交感神經(jīng)效應(yīng)，可以拮抗降壓藥的降壓作用[3]。藥動學(xué)方面的中藥-藥物相互作用表現(xiàn)為中藥或藥物體內(nèi)藥代動力學(xué)的改變，其主要機制是轉(zhuǎn)運體或代謝酶的表達或活性的改變。本文主要總結(jié)轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的中藥和藥物間相互作用。

轉(zhuǎn)運體在中藥和藥物相互作用中，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。到目前為止，有兩類轉(zhuǎn)運體超家族參與中藥-藥物間相互作用：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體（ATP-binding cassette,ABC）和溶質(zhì)載體（solute carrier family,SLC）。轉(zhuǎn)運體存在于大多數(shù)組織中，在藥物的吸收、分布和排泄過程中起著關(guān)鍵作用。ABC轉(zhuǎn)運體家族包括P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP）、多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運蛋白（mammal multidrug and toxin extrusion proteins,MATEs）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（multidrug resistance-associated proteins,MRPs）等[4]。SLC轉(zhuǎn)運體家族包括有機陰離子轉(zhuǎn)運體（organic anion transporter,OATs）、有機陽離子轉(zhuǎn)運體（organic cation transporter,OCTs）及寡肽轉(zhuǎn)運體（oligopeptide transporter,PEPTs）等。

1 ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體

ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體是一類外排型轉(zhuǎn)運體（efflux transporters），功能是將底物泵出細(xì)胞，進而降低細(xì)胞內(nèi)底物的濃度。

1.1 P-gp

P糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）是第一個被人類發(fā)現(xiàn)的ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體，其在肝臟、腎臟、胰腺、結(jié)腸、空腸以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有表達，是體內(nèi)具有重要生理功能的轉(zhuǎn)運體之一，在內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的吸收、分布和排泄過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。五味子作為中藥中的補藥，已有幾千年應(yīng)用的歷史，有益氣生津、滋腎斂肺之功效。Huang等研究顯示[6]，從五味子中提取的五種五味子素，均可競爭性抑制P-gp功能，有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，其中以五味子甲素逆轉(zhuǎn)耐藥效果最佳。實驗表明，在五味子甲素與長春新堿合用時，長春新堿在MCF-7、KBv200和Bel7402等細(xì)胞中的濃度，顯著提高了38、309和84倍。此外，在Caco-2細(xì)胞中，五味子甲素通過抑制P-gp的功能，增加了羅丹明123和環(huán)孢素的胞內(nèi)蓄積量[7]。銀杏葉及其銀杏葉提取物(Ginkgo Biloba extract,GBE)銀杏黃酮類(山奈酚、槲皮素等)和銀杏萜內(nèi)酯類化合物，具有擴張血管、調(diào)血脂、抗炎及抗腫瘤等多種藥理作用，臨床應(yīng)用廣泛[8]。研究表明[9]，銀杏葉提取物中的槲皮素和山奈酚均可P-gp功能，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性。當(dāng)山奈酚與長春堿（或紫杉醇）合用時，可減少長春堿的外排，顯著其在KB-V1細(xì)胞中蓄積量。另研究表明[10]，銀杏葉提取物與口服雷特格韋聯(lián)合服用時，與單用雷特格韋相比，雷特格韋的達峰時間沒有改變，最大血藥濃度（Cmax）增加了44%，藥時曲線下面積（area under the curve,AUC）增加了21%。血藥濃度增大是由于雷特格韋為P-gp的底物，兩藥聯(lián)用時，銀杏葉提取物抑制了P-gp的活性，進而導(dǎo)致雷特格韋的生物利用度和Cmax明顯增加。有研究表明[11]，蛋白酶抑制劑沙奎那韋受到血腦屏障（blood-brain barrier,BBB）上P-gp的外排作用，導(dǎo)致腦內(nèi)血藥濃度過低，進而無法起到有效抑制腦內(nèi)HIV-1病毒的作用。黃酮類、芪類化合物可能會調(diào)節(jié)BBB上P-gp對沙奎那韋的外排作用，從而改變沙奎那韋在腦內(nèi)的分布。如柚皮素、桑黃素、白楊黃素、染料木黃酮、白藜蘆醇三甲醚、三乙酰藜蘆醇和氧化白藜蘆可抑制P-gp活性，進而抑制沙奎那韋的外排[12]。相反，槲皮素、白藜蘆醇通過誘導(dǎo)P-gp，促進了沙奎那韋的外排。即前者會使沙奎那韋在腦組織中分布增多，后者則會使沙奎那韋在腦組織中分布減少[8,13]。

1.2 MRPs

MRPs是通過消耗ATP能量，將細(xì)胞內(nèi)的藥物排出，降低了細(xì)胞內(nèi)藥物的蓄積，同時減少了藥物對細(xì)胞的殺傷程度。MRPs參與轉(zhuǎn)運多種內(nèi)源性或外源性毒素，具有解毒作用。目前，對于MRP1、MRP2、MRP3的研究較為廣泛。MRP1表達于各種實體腫瘤和血液腫瘤，與乳腺癌的耐藥現(xiàn)象相關(guān)[14]。MRP2主要分布于膽管、腎小管及腸道上皮細(xì)胞，介導(dǎo)結(jié)合型有機陰離子型化合物轉(zhuǎn)運[15]。大黃酸是從大黃中提取的具有生物活性的蒽醌類化合物，具有抗腫瘤及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用[16]。研究表明[17]，大黃酸與甲氨喋呤合用時，大黃酸通過抑制MRP2介導(dǎo)的排泄，增加甲氨喋呤在大鼠內(nèi)的血藥濃度。當(dāng)給予大鼠1.0 g·kg-1大黃酸時，甲氨喋呤的AUC增加了602%，平均滯留時間（mean residence time,MRT）增加了419%。臨床常用由MRP2介導(dǎo)的藥物，如甲氨喋呤、美法侖和他汀類藥物等，在這些藥物與大黃酸聯(lián)合使用時，應(yīng)考慮到可能發(fā)生的相互作用?？鼓[瘤藥長春新堿及HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋主要經(jīng)膽汁排泄，二者聯(lián)合使用時，產(chǎn)生競爭抑制作用，增加長春新堿在體內(nèi)的血藥濃度時，可以提高抗腫瘤效果。

1.3 MATEs

MATEs是以H+和Na+跨膜電勢差為驅(qū)動力，將底物泵出細(xì)胞，降低了底物在肝細(xì)胞和腎細(xì)胞內(nèi)的濃度。MATEs主要分布在肝細(xì)胞膽管側(cè)膜及腎小管刷狀緣膜上，通過繼發(fā)性主動轉(zhuǎn)運，將陽離子藥物自細(xì)胞內(nèi)排入膽汁或尿液。黃芩苷是唇形科黃芩中提取的一種活性成分，可以通過保護胰島B細(xì)胞功能，治療高血糖、肥胖和高血脂癥，還有抗氧化和抑制脂肪細(xì)胞分化的活性[18]。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以和黃芩苷聯(lián)合應(yīng)用，提高降糖活性[19]。黃芩苷可以通過降低大鼠肝臟MATE1的mRNA表達水平，導(dǎo)致二甲雙胍膽汁排泄減少，從而提高二甲雙胍在肝臟中的血藥濃度，進而抑制了二甲雙胍治療過程中的糖異生。因此，與二甲雙胍合用治療糖尿病時，可部分增加糖耐量，而不引起低血糖。

1.4 BCRP

BCRP屬于ABC結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體家族的G亞族，是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥的一種重要蛋白，在肝臟、小腸、乳腺、腎上腺、睪丸和癌細(xì)胞中均有表達，對腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的形成，起著重要的作用。研究證明[20]，具有高選擇性的米托蒽醌、喜樹堿衍生物、甲氨喋呤、依法韋倫耐藥細(xì)胞系中高表達BCRP轉(zhuǎn)運體，其表達與細(xì)胞中藥物蓄積密切相關(guān)。然而，高表達BCRP耐藥細(xì)胞對長春新堿、紫杉醇和順鉑等并不耐受，對柔紅霉素、表柔比星、9-氨基喜樹堿存在耐藥性。橙皮素是蕓香科中一類有生物活性的二氫黃酮類化合物，具有調(diào)節(jié)免疫和抗腫瘤等多種藥理活性，且對肝損傷及肝纖維化有保護和延緩的作用。此外，在槲皮素、水飛薊素、大豆苷元等存在下，可顯著增加BCRP底物在細(xì)胞中的蓄積量，達到逆轉(zhuǎn)耐藥的效果[21,22]。由于BCRP是介導(dǎo)藥物由腎小管上皮細(xì)胞排入尿液的重要轉(zhuǎn)運體，也是藥物由肝臟經(jīng)膽汁排泄的重要通道，因此研究BCRP介導(dǎo)的中藥和藥物相互作用，具有十分重要的臨床意義。

2 SLC溶質(zhì)轉(zhuǎn)運體

可溶性載體SLC可以將底物攝取至靶位以發(fā)揮藥效，屬于攝取型轉(zhuǎn)運體（uptake transporters）。

2.1 OATs

OATs主要分布于腎小管上皮細(xì)胞基底膜側(cè)，可以將有機陰離子從血液中攝取進腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)[23]。OATs的底物包括?；悄懰猁}、對氨基馬尿酸、抗生素、甲氨蝶呤、戊二酸等[24]。甲氨喋呤主要由OAT1和OAT3介導(dǎo)經(jīng)腎排泄，同時易引起腎毒性。據(jù)報道[25]，茶堿作為一種黃嘌呤類化合物，可用于治療支氣管性與心源性哮喘。茶堿治療慢性哮喘患者時，會聯(lián)合紅霉素治療短期的發(fā)熱感染。與紅霉素的聯(lián)合應(yīng)用，會改變茶堿的血漿清除率，使茶堿的血液濃度升高，這是由于二者都是OATs的底物，在OAT2介導(dǎo)的腎臟的排泄過程中有競爭性抑制關(guān)系。由于茶堿的治療窗較窄，OAT2的底物或抑制劑與茶堿聯(lián)合用藥時，應(yīng)實時監(jiān)測茶堿的血藥濃度，避免毒性反應(yīng)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[26]，高麗紅參不僅具有減輕壓力和緩解疲勞，還對糖尿病和癌癥存在藥理活性。給予小鼠10.0 g·kg-1的高麗紅參可顯著提高腎臟的OAT1 mRNA的表達水平，還顯著增加了OAT1和OAT3的蛋白表達[27]。高麗紅參與非索那定聯(lián)合應(yīng)用時，可以通過對腎臟和肝臟中轉(zhuǎn)運體的誘導(dǎo)，降低非索那定的AUC。因此，在高麗紅參作為保健藥或與其他藥物合用時，存在血藥濃度過高的風(fēng)險，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

2.2 OCTs

OCTs主要分布于肝臟、腎臟，主要是將有機陽離子由細(xì)胞外液轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)[28]。有研究表明，OCT1主要表達于肝臟和腎臟，在小腸上皮細(xì)胞基底側(cè)膜也有表達，典型底物包括四乙胺、煙酰胺、硫胺等[29]。小檗堿（berberine）又名黃連素，是中藥黃連中提取、分離得到的一種生物堿，在心血管疾病、糖尿病和抗腫瘤方面，存在理想的藥理活性。小檗堿對高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病大鼠和鏈脲佐菌素糖尿病大鼠有降糖和增敏作用[30]。二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，小檗堿已經(jīng)被研究成為2型糖尿病和血脂異常的治療藥物[31]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小檗堿與二甲雙胍聯(lián)合治療糖尿病時，小檗堿可通過抑制有機陽離子轉(zhuǎn)運體OCT1和OCT2，提高二甲雙胍的初始血藥濃度（C0）和AUC，降低二甲雙胍在大鼠體內(nèi)的分布體積和清除率，進而導(dǎo)致二甲雙胍在肝內(nèi)攝取減少，腎內(nèi)排泄減少，從而提高二甲雙胍的血漿濃度[32]。小檗堿通過減少二甲雙胍的分布，引起二甲雙胍藥代動力學(xué)的改變，因此小檗堿與這些藥物聯(lián)合給藥時，應(yīng)考慮潛在的中藥間藥物相互作用。

2.3 PEPTs

PEPTs H+梯度為驅(qū)動力，包括PEPT1和PEPT2。PEPT1是小腸中低親和力、高容量轉(zhuǎn)運蛋白；而PEPT2是在腎小管上皮細(xì)胞的刷狀緣膜側(cè)高親和力、低容量的轉(zhuǎn)運蛋白，在腸道、腎臟、腦和肺中亦有表達[33]。PEPT1的典型底物包括抗腫瘤藥物烏本美司、β-內(nèi)酰胺類抗生素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin convertiong enzyme inhibitor,ACEI）、伐昔洛韋、頭孢氨芐等[34]。三七是常用的止血活血確認(rèn)下是止血還是活血藥，具有明確的降血脂活性，三七環(huán)肽是其主要成分之一。靈芝具有良好的降血脂作用，靈芝和三七聯(lián)合用藥具有良好的協(xié)同降脂療效[35]。有研究表明，三七環(huán)肽是三七中主要成分之一，具有明確的降脂活性[36]。三七環(huán)肽主要由PEPT1介導(dǎo)進入血液，靈芝三萜與三七聯(lián)合使用時，靈芝三萜可以通過調(diào)節(jié)PEPT1的表達，增加三七環(huán)肽在血液中的濃度，從而發(fā)揮協(xié)同降脂作用。因此，基于轉(zhuǎn)運體探討中藥藥代動力學(xué)參與的中藥協(xié)同機制分析具有重要意義。

2.4 OATPs

OATPs廣泛存在于各臟器，如腦、腎臟、肝臟和腸道等組織，主要分布于肝細(xì)胞基底膜，在OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3等在肝臟中主要表達較高。藥物在肝臟消除過程中，肝臟特異性轉(zhuǎn)運體OATP1B1和OATP1B3發(fā)揮著重要作用，進而影響藥物代謝動力學(xué)過程中的藥物相互作用[4]。五味子甲素、丹參素、大黃酸、梓果甙、他汀類藥物、利福平、甲氨喋呤等均為OATP1B1和OATP1B3的底物。其中，他汀類藥物主要由OATP1B1轉(zhuǎn)運體，介導(dǎo)進入肝細(xì)胞，發(fā)揮降低血液中膽固醇含量的藥理作用[37]。水飛薊素是從水飛薊種子中提取的一種黃酮類活性成分，對于治療膽囊疾病、肝炎、黃疸有理想的效果。Deng[38]等，發(fā)現(xiàn)水飛薊素可明顯抑制肝臟OATP1B1轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的瑞舒伐他汀的攝取，影響舒瑞伐他汀體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程。研究表明，丹參素與舒瑞伐他汀合用時，丹參素可能通過抑制OATP1B1，改變舒瑞伐他汀的藥代動力學(xué)過程[39]。與舒瑞伐他汀單獨用藥相比，丹參素合用后的Cmax、AUC分別增加了123%和195%，清除率降低了60%，tmax和t1/2差異不明顯。

3 結(jié)語

綜上所述，轉(zhuǎn)運體在藥動學(xué)相互作用中扮演著重要角色。中藥及其有效成分可以通過對轉(zhuǎn)運體的誘導(dǎo)或抑制作用，影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程，從而影響藥物的療效和安全性。轉(zhuǎn)運體如P-gp、BCRP、MRPs、OCTs和OATPs等被證明在中藥-藥物相互作用中發(fā)揮重要作用。但中藥及中藥復(fù)方藥理活性成分復(fù)雜，可能同時作用于多種轉(zhuǎn)運體，而各轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)的底物又存在一定的重疊性，因此，中藥-藥物間的相互作用機制還需做進一步探索。這些內(nèi)容將會增加醫(yī)護人員對藥物相互作用的了解，為臨床聯(lián)合用藥提供重要依據(jù)，從而降低臨床用藥的相關(guān)風(fēng)險。