氯氮平致惡性綜合征1例報(bào)告

(臨沂市精神衛(wèi)生中心，山東 臨沂 276005)

抗精神病藥物惡性綜合征(Neuroleptic malignant syndrome，NMS)是一種與抗精神病藥物治療有關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，以高熱、肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)功能紊亂和精神狀態(tài)改變?yōu)樘卣鱗1-3]，其發(fā)生率為0.5%～3%，典型抗精神病藥物引起者多見(jiàn)，由氯氮平引起者罕見(jiàn)[4]。現(xiàn)將本院發(fā)生1例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女性，40歲，已婚。因“發(fā)熱、四肢震顫5 d，加重伴意識(shí)障礙2 d”于2017年12月9日入院。患者于2007年4月無(wú)明顯誘因地出現(xiàn)憑空聞?wù)Z，敏感多疑，認(rèn)為別人在議論她、說(shuō)她壞話(huà)，稱(chēng)有人陷害她，恐懼不安。于2007年8月首次入本院治療，根據(jù)ICD-10精神與行為障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)診為“偏執(zhí)型精神分裂癥”，給予“喹硫平(最大劑量800 mg/d) 合并氯氮平(150 mg/d)”治療34 d后好轉(zhuǎn)出院。由于患者未堅(jiān)持服藥，病情反復(fù)，又分別于2011年3月及2012年10月入本院治療，兩次均給予“喹硫平(800 mg/d)合并氯氮平(100 mg/d)”治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。第3次出院后患者自行減少藥物劑量，僅服用“氯氮平12.5 mg/d”，病情加重，于2015年1月29日第4次入院，給予“喹硫平400 mg/d合并氯氮平250 mg/d”治療124 d后，病情明顯好轉(zhuǎn)，于2015年6月2日出院。第4次出院后患者服用“喹硫平200 mg/d合并氯氮平50 mg/d”進(jìn)行鞏固治療。2016年12月因備孕患者停用喹硫平，僅服用氯氮平50 mg/d治療，病情尚穩(wěn)定，于2017年11月24日行剖宮產(chǎn)術(shù)，11月27日精神癥狀加重，于12月2日自行將氯氮平直接加量至125 mg/d治療，12月4日出現(xiàn)四肢不自主震顫、發(fā)熱，進(jìn)行性加重，大小便失禁，12月7日出現(xiàn)抽搐，體溫達(dá)40℃，并出現(xiàn)意識(shí)障礙，無(wú)法進(jìn)食，于2017年12月9日入本院。既往身體健康，無(wú)藥物過(guò)敏史。病前性格內(nèi)向，無(wú)神經(jīng)精神疾病家族史，體格檢查：體溫40.6℃，脈搏140次/min，呼吸26次/min，血壓102/71 mmHg，神志不清，呈淺昏迷狀態(tài)，頸部抵抗感明顯，氣管居中，甲狀腺無(wú)腫大；雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音；心率140次/min，心律規(guī)整，未聞及雜音；腹部平坦，腹軟，肝脾未觸及，腹部叩診呈鼓音，腸鳴音弱；四肢肌力、肌張力高，震顫明顯。病理征陰性。輔助檢查：血常規(guī)示血紅蛋白110 g/L，白細(xì)胞11.46×109/L，中性粒細(xì)胞百分比83.11%，淋巴細(xì)胞百分比13.02%，單核細(xì)胞百分比3.70%，嗜酸性細(xì)胞百分比0.00%，嗜堿性細(xì)胞百分比0.20%。血生化示鉀2.87 mmol/L，鈉164.6 mmol/L，氯121.8 mmol/L，葡萄糖10.36 mmol/L，糖化血清蛋白2.64 mmol/L，尿素氮25.04 mmol/L，肌酐210 μmol/L，尿酸615 μmol/L，二氧化碳結(jié)合力18.1 mmol/L，膽固醇7.91 mmol/L，甘油三酯3.01 mmol/L，高密度脂蛋白1.29 mmol/L，低密度脂蛋白5.46 mmol/L，α-羥丁酸脫氫酶330 U/L，肌酸激酶1 034 U/L(24～195 U/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶30 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶52 U/L，肌紅蛋白354.0 μg/L。甲狀腺功能示三碘甲狀腺原氨酸0.4 ng/ml(參考值0.66～1.93 ng/ml)，甲狀腺素8.04 μg/dl(4.2～11.33 μg/dl)，游離三碘甲狀腺原氨酸1.45 pg/ml(1.57～5.53 pg/ml)，游離甲狀腺素14.34 pmol/L(9.3～23.4 pmol/L)，促甲狀腺素0.13 uIU/ml(0.40～4.51 uIU/ml)，抗甲狀腺球蛋白抗體13.43 kIU/L(0.00～115.00 kIU/L)，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體19.18 kIU/L(0.00～34.00 kIU/L)。腫瘤標(biāo)志物檢查未見(jiàn)異常。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速，心率140次/min。腦、胸部、上腹及下腹部CT示雙肺輕度墜積性炎癥改變，結(jié)腸脹氣。顱腦CT未見(jiàn)異常。Francis-Yacoub惡性綜合征評(píng)定量表評(píng)分為59分。診斷：偏執(zhí)型精神分裂癥，惡性綜合征，肺炎。立即停用氯氮平，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，物理降溫，吸痰吸氧，持續(xù)導(dǎo)尿，給予營(yíng)養(yǎng)支持，輸液糾正水電解質(zhì)平衡，應(yīng)用皮質(zhì)激素甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d，抗生素哌拉西林鈉他唑巴坦鈉0.5625 g/d控制感染，并給予多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭2.5 mg，每日2次，逐漸增量，至12月13日增至20 mg/d。癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血清肌酸激酶逐漸下降，12月14日，意識(shí)轉(zhuǎn)清，體溫恢復(fù)正常36℃。12月15日停用溴隱亭，12月17日四肢肌力、肌張力正常，肌酸激酶逐步下降至正常水平(42 U/L)。于12月20日出院。

2 討論

該患者間斷應(yīng)用喹硫平合并氯氮平10年，近1年一直應(yīng)用氯氮平治療，在自行將氯氮平直接加量至125 mg/d，2 d后出現(xiàn)四肢不自主震顫，發(fā)熱、體溫高達(dá)40℃、大小便失禁，并出現(xiàn)意識(shí)障礙，不能進(jìn)食，呼吸急促、心率增快、血清肌酸激酶升高，高達(dá)1 034 U/L。根據(jù)病史、體格檢查及輔助檢查可排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、致死性緊張癥、惡性高熱癥、5-羥色胺綜合征等[3,5]，符合NMS的診斷。該例患者查體有雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音，胸部CT示雙肺輕度墜積性炎癥改變，筆者認(rèn)為系NMS伴發(fā)的肺部感染[5]。

Lochhead等報(bào)道1例21歲精神分裂癥患者，應(yīng)用利培酮6 mg/d、氯丙嗪200 mg/d治療，治療3周癥狀改善甚微，快速加用氯氮平治療，10 d內(nèi)由25 mg/d增至300 mg/d，精神癥狀改善，但出現(xiàn)肌強(qiáng)直、嗜睡、意識(shí)障礙、體溫升高、脈搏加快、血清肌酸激酶水平達(dá)2 733 U/L，診斷惡性綜合征[6]。本例患者在氯氮平由50 mg/d直接增至125 mg/d 2 d后NMS出現(xiàn)，這在某種程度上支持抗精神病藥物劑量快速變化尤其是快速加量是NMS重要危險(xiǎn)因素的觀(guān)點(diǎn)[6]。氯氮平導(dǎo)致NMS的機(jī)制尚未完全闡明，可能與其阻斷多巴胺D2受體，導(dǎo)致基底節(jié)和下丘腦多巴胺傳遞阻斷有關(guān)，另外其對(duì)腎上腺素受體、5-羥色胺受體的阻斷作用也對(duì)NMS的發(fā)生起作用[4]。氯氮平通過(guò)激動(dòng)5-羥色胺1A受體，作用于5-羥色胺通路，引起伏隔核γ-氨基丁酸再攝取，從而抑制多巴胺神經(jīng)元，導(dǎo)致NMS的發(fā)生[4]。

本例患者經(jīng)停用氯氮平，補(bǔ)充液體、糾正酸堿平衡和電解質(zhì)紊亂，物理降溫，控制感染，多巴胺激動(dòng)劑等治療，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血清肌酸激酶逐漸下降，5 d后意識(shí)轉(zhuǎn)清，體溫恢復(fù)正常，8 d后四肢肌力、肌張力正常，血清肌酸激酶逐步下降至正常水平。

本例提示，臨床在應(yīng)用氯氮平時(shí)，應(yīng)緩慢加量并嚴(yán)密觀(guān)察NMS的發(fā)生，早發(fā)現(xiàn)，早處理。