MicroRNA-126在肝細(xì)胞肝癌發(fā)生發(fā)展及新生血管生成中的作用機(jī)制

(山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，山東 臨沂 276000)

肝細(xì)胞癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，具有侵襲能力強(qiáng)、早期易發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[1]。目前認(rèn)為肝癌侵襲周圍組織和發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等主要是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞突破細(xì)胞外基質(zhì)和血管基底膜及腫瘤組織內(nèi)新生血管組織的形成[2-3]。因此，探討肝癌轉(zhuǎn)移過程中分子機(jī)制的參與可為肝癌診斷及治療提供新思路與新視野。本研究整理了近年來關(guān)于microRNA-126的綜述，以期找到肝癌早期的生物標(biāo)記物及潛在的治療靶標(biāo)。

1 MicroRNAs

MicroRNAs是一類小分子非編碼高度保守的單鏈RNA，精細(xì)調(diào)控生物體基因的表達(dá)，主要通過與靶基因互補(bǔ)配對影響翻譯水平。最初一些研究認(rèn)為，microRNAs在一些腫瘤發(fā)生過程中趨漸成熟的穩(wěn)定表達(dá)抑制促進(jìn)了細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致腫瘤形成。但隨后多項(xiàng)研究證明，其在不同腫瘤中的表達(dá)既有下調(diào)也有上調(diào)，既可以通過下調(diào)癌基因的表達(dá)發(fā)揮抑癌基因的作用，又可以抑制抑癌基因的表達(dá)而扮演癌基因的角色。近年來，microRNAs在腫瘤中的研究日益增多，其所扮演的角色也日漸清晰。作為一種微調(diào)節(jié)器，microRNAs參與了新生血管的信號通路，主要在細(xì)胞生長、遷移、凋亡的調(diào)控中及腫瘤新生毛細(xì)血管的形成及內(nèi)皮細(xì)胞血管的生成起重要作用，其中microRNA-126的研究日益受到關(guān)注，越來越多的研究表明腫瘤血管形成能力與microRNA-126的表達(dá)水平有關(guān)。

MicroRNA-126位于宿主基因EGFL7的7號內(nèi)含子上，EGFL7是microRNA-126的靶基因之一，其表達(dá)受到microRNA-126的精細(xì)調(diào)控，兩者之間的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。以往認(rèn)為，EGFL7在心血管系統(tǒng)中呈高度特異性表達(dá)，在血管生成及血管重塑方面起重要作用。近年來，有研究證實(shí)在血管豐富的肝組織中microRNA-126也呈高表達(dá)。隨著研究的深入，一些證據(jù)表明microRNA-126的表達(dá)水平與血管形成的能力存在正相關(guān)，如在microRNA-126基因缺失的斑馬魚研究中，發(fā)現(xiàn)胚胎發(fā)育時(shí)期的斑馬魚其血管出現(xiàn)缺陷，此外，被敲除microRNA-126基因的小鼠模型中，血管的完整性遭到破壞，甚至有部分胚胎出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。

2 MicroRNA-126

2.1MicroRNA-126與腫瘤轉(zhuǎn)移 在對乳腺癌、肺癌及口腔癌的轉(zhuǎn)移及生長等生物學(xué)行為的研究中發(fā)現(xiàn)，microRNA-126主要是通過靶向血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)調(diào)節(jié)血管的發(fā)生與促進(jìn)血管的改建[4-5]，其機(jī)制可能為主要內(nèi)皮細(xì)胞在鋅指轉(zhuǎn)錄因子Klf2a的作用下，特異性表達(dá)microRNA-126，激活VEGF信號通路，促進(jìn)血管生成。隨著研究的深入，Zhu等[6]在非小細(xì)胞肺癌中的研究發(fā)現(xiàn)，microRNA-126主要是通過靶向接合物樣蛋白(CRK)、VEGF和EGFL7抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤與增殖，一些肺癌細(xì)胞對化療的敏感性增高也與靶向VEGF增加有關(guān)。Li等[7]發(fā)現(xiàn)與正常腸組織相比，66例大腸癌標(biāo)本中microRNA-126的表達(dá)明顯下降。Ebrahimi等[8]檢測了132例原發(fā)性大腸癌組織中microRNA-126的表達(dá)水平，并做了microRNA-126與臨床病理相關(guān)性分析，其結(jié)果認(rèn)為，與TNM I/Ⅱ期的病例相比，microRNA-126的表達(dá)量在Ⅲ/Ⅵ期的病例中表達(dá)水平更低，認(rèn)為低水平表達(dá)microRNA-126的病例易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其次在microRNA-126低水平組中生存率為70個(gè)月，而microRNA-126高表達(dá)組的生存率為76個(gè)月，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但也意味著microRNA-126的表達(dá)與腫瘤的預(yù)后有關(guān)，需要進(jìn)一步的研究支持。

2.2MicroRNA-126與血管生成 目前認(rèn)為，腫瘤病灶組織內(nèi)新生血管組織的形成是導(dǎo)致腫瘤生長、浸潤、轉(zhuǎn)移等病理過程的重要因素[9]。目前研究公認(rèn)，在血管形成中，參與的重要分子是VEGF-A，在肺癌研究中發(fā)現(xiàn)VEGF-A可能通過促進(jìn)肺癌微血管(Microvessel density， MVD)的生成從而引起肺癌的廣泛轉(zhuǎn)移，并且與肺癌的預(yù)后呈相關(guān)性。Edin在microRNA-126和肺癌微血管成因中的研究發(fā)現(xiàn)[10]，與正常肺組織相比，microRNA-126的表達(dá)量與MVD水平在50例非小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)水平明顯下降，并且低表達(dá)microRNA-126組中無進(jìn)展生存率(PFS)和總體生存率(OR)的水平明顯下降。Donnem等[11]在335例I～ⅢA期的非小細(xì)胞肺癌病例中應(yīng)用原位雜交來檢測microRNA-126的表達(dá)水平并探討其與肺癌生存率的相關(guān)性，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果趨向于在影響肺癌生存率中的危險(xiǎn)因子中，microRNA-126可作為一個(gè)獨(dú)立因子。Png等[12]在乳腺癌細(xì)胞研究中降低microRNA-126的穩(wěn)定表達(dá)水平后，經(jīng)小鼠尾靜脈注入其血管中，發(fā)現(xiàn)在低表達(dá)microRNA-126的乳腺癌細(xì)胞組中形成了更多的肺轉(zhuǎn)移瘤，部分小鼠出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，在切下來的肺轉(zhuǎn)移瘤中，microRNA-126低表達(dá)組中微血管大量形成。Zhang等[13]在臨床乳腺癌病例中，發(fā)現(xiàn)microRNA-126表達(dá)明顯降低，其下調(diào)可能與其宿主基因EGFL7的甲基化密切相關(guān)。有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，microRNA-126過表達(dá)可以抑制皮下腫瘤的生長和尾靜脈注射后形成肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤[14]。

3 展望

盡管越來越多的證據(jù)證實(shí)腫瘤中的新生血管和血管重建與內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)microRNA-126密切相關(guān)，但在肝臟腫瘤中的發(fā)生及進(jìn)展中，其作用機(jī)制尚未見相關(guān)報(bào)導(dǎo)，尤其是microRNA-126在調(diào)控肝癌細(xì)胞增殖及促進(jìn)肝癌細(xì)胞遷移的作用及分子機(jī)制的參與環(huán)節(jié)尚待進(jìn)一步深入探究，并期望為臨床治療肝癌的新作用靶點(diǎn)的可行性，對指導(dǎo)臨床治療和預(yù)后評估具有一定的價(jià)值。