吲哚菁綠熒光技術(shù)應(yīng)用于乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的可行性研究進(jìn)展

章焱華綜述 李文祥 桑劍鋒審校

前哨淋巴結(jié)活檢(sentinellymphnodebiopsy，SLNB)是當(dāng)前臨床上治療乳腺癌不可缺少的一部分，該方法可以有效避免對腋窩淋巴結(jié)陰性患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(ALND)后所導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥[1]。當(dāng)前，前哨淋巴結(jié)活檢的標(biāo)準(zhǔn)方法主要有放射性核素法、染料法與兩者聯(lián)合法。染料法操作方法較為簡單，容易在臨床上推廣應(yīng)用，但是該方法的檢出率較低、定位比較模糊；放射性核素法定位準(zhǔn)確，但是存在放射性污染與費(fèi)用較高的問題[2]。將吲哚菁綠熒光技術(shù)應(yīng)用到前哨淋巴結(jié)活檢中，具有準(zhǔn)確性高、敏感性高、檢出率高、費(fèi)用較低、操作簡便等優(yōu)勢，在臨床上有廣闊的發(fā)展與應(yīng)用空間[3]。

1 乳腺癌前哨淋巴結(jié)及其檢測方法

1.1 乳腺癌前哨淋巴結(jié)相關(guān)概念與意義

從臨床角度來講，前哨淋巴結(jié)(SLN)主要是指某器官的具體部位發(fā)生了原發(fā)腫瘤，腫瘤細(xì)胞最先侵犯的部位為淋巴結(jié)[4]。對乳腺癌前哨淋巴結(jié)患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，可以有效提高患者的生存質(zhì)量，延長患者的生命期限。如果患者不存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，前哨淋巴結(jié)活檢可以對腋窩淋巴結(jié)的病理情況進(jìn)行準(zhǔn)確的評估，可以有效避免前哨淋巴結(jié)患者進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，進(jìn)而有利于降低并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量[5]。

1.2 前哨淋巴結(jié)活檢具體方法

第一，染料法。在1994年就有學(xué)者提出了應(yīng)用染料法進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢。該方法操作步驟簡便、更容易在臨床上推廣使用。在該方法中，前哨淋巴結(jié)主要為藍(lán)色淋巴管或者是藍(lán)色淋巴結(jié)[6]。染料跟蹤劑主要有納米炭混懸液、專利藍(lán)、異硫藍(lán)、亞甲藍(lán)。在國外常用的為專利藍(lán)、異硫藍(lán)，國內(nèi)普遍使用亞甲藍(lán)，易得且便宜。

第二，放射性核素法。在1993年就有學(xué)者提出應(yīng)用放射性核素法進(jìn)行乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢。在進(jìn)行手術(shù)前就應(yīng)用放射性核素法可以對放射性濃聚灶探查，能對前哨淋巴的位置進(jìn)行準(zhǔn)確的檢測，且術(shù)中可以對乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢選擇切口給予輔助[7]。該方法中對前哨淋巴結(jié)進(jìn)行檢查的方法為伽瑪探測儀檢測。核素法常用的放射性跟蹤劑為99mTc-美羅華、99mTc-人血清白蛋白、99mTc-硫膠體。

第三，染料法、放射性核素法兩者聯(lián)合法。當(dāng)前臨床上進(jìn)行乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢標(biāo)準(zhǔn)方法為染料法、放射性核素法兩者聯(lián)合法。染料法為術(shù)中提供了藍(lán)染淋巴管、淋巴結(jié)，有利于進(jìn)行術(shù)中操作與定位，核素法可以在術(shù)前對前哨淋巴結(jié)進(jìn)行定位，可以使手術(shù)切口更加準(zhǔn)確，兩者聯(lián)合檢出率顯著提高[8]。

2 吲哚菁綠熒光技術(shù)及其在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中的應(yīng)用

2.1 吲哚菁綠熒光技術(shù)

當(dāng)前臨床上進(jìn)行乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢標(biāo)準(zhǔn)方法為染料法、放射性核素法兩者聯(lián)合法。但是有研究發(fā)現(xiàn)，吲哚菁綠熒光技術(shù)可以對淋巴結(jié)情況進(jìn)行動態(tài)、實(shí)時監(jiān)測，且術(shù)中可以與淋巴結(jié)切除術(shù)相配合，它具有兩者聯(lián)合法的共同優(yōu)點(diǎn)，吲哚菁綠(indocyaninegreen，ICG)的應(yīng)用有效提高了臨床檢出率、敏感度、假陰性率[9]。吲哚菁綠對乳腺癌前哨淋巴的顯像識別概率高達(dá)97%，且ICG濃度與淋巴管熒光顯像亮度有很大的關(guān)系，檢測假陰性率為8%，敏感度可以高達(dá)92%。這就說明，吲哚菁綠熒光技術(shù)的檢出率高于染料法等方法。同時也說明在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中應(yīng)用吲哚菁綠熒光技術(shù)具有較好的臨床效果與發(fā)展前景[10]。

第一，吲哚菁綠熒光技術(shù)顯像原理。該方法主要是利用激發(fā)光讓熒光基團(tuán)達(dá)到較高的能量水平，且發(fā)射出的波長光較長這一原理[11]。當(dāng)前常用的熒光基團(tuán)主要分為近紅外熒光染料(以ICG為代表)、近紅外熒光染料、綠熒光蛋白染料、紅熒光蛋白染料，這些都比較適合做活檢[12]。

第二，具體操作方法。①術(shù)前在乳暈皮下注射0.5%ICG(0.5～1.0 ml)；②將ICG注射后輕輕按摩10～20 s；③5 min后將無影燈關(guān)閉，通過紅外觀測相機(jī)成像系統(tǒng)可以發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)、淋巴管顯影；④在腋窩定位處將皮下組織切開，后經(jīng)過熒光成像系統(tǒng)對顯影的前哨淋巴結(jié)進(jìn)行尋找；⑤將顯示高亮度的熒光組織與周圍可以觸及到的腫大淋巴結(jié)完全取出；⑥再次應(yīng)用熒光成像系統(tǒng)對術(shù)區(qū)進(jìn)行探測，觀察是否存在高亮區(qū)，以免對發(fā)熒光的前哨淋巴結(jié)遺漏；⑦將取出的前哨淋巴結(jié)及時送到病理檢查處[13]。

第三，納入標(biāo)準(zhǔn)。適應(yīng)證與核素法、染料法前哨淋巴結(jié)活檢相同，雖然各種適應(yīng)證在逐漸降低，但是也需要對各種禁忌證注意。主要的禁忌證為：①遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②腋窩淋巴結(jié)穿刺病理陽性；③對示蹤劑過敏；④炎性乳腺癌[14]。

2.2 吲哚菁綠熒光技術(shù)的優(yōu)勢

近幾年很多學(xué)者應(yīng)用熒光示蹤劑ICG對淋巴結(jié)、淋巴管進(jìn)行了顯像，且在乳腺癌前哨淋巴結(jié)的活檢中應(yīng)用較為成功。吲哚菁綠熒光技術(shù)具有以下多種優(yōu)勢：

第一，可以通過皮下對淋巴引流管的顯像進(jìn)行直觀、實(shí)時的觀察，可以對皮下熒光運(yùn)行線路進(jìn)行觀察，且可以對皮膚切口位置進(jìn)行準(zhǔn)確的定位，切口操作檢查，針對性較強(qiáng)，檢出率較高，準(zhǔn)確性較高，有效降低了解剖盲目性，減小了對患者的組織損傷[15]。

第二，可以對顯像進(jìn)行動態(tài)、實(shí)時觀察，與常規(guī)的方法相比，該方法的特異性、敏感性都較高。

第三，通過淋巴結(jié)內(nèi)ICG產(chǎn)生的高度敏感熒光信號，可以對切除的前哨淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷。

第四，乳暈皮下注射0.5%ICG可以提高活檢的安全性，降低患者發(fā)生過敏反應(yīng)的概率，減少不良事件的發(fā)生。

第五，0.5%ICG會使皮膚綠染，通常情況下2周內(nèi)就會消失，與亞甲藍(lán)、專利藍(lán)是不相同的，亞甲藍(lán)、專利藍(lán)在皮膚上停留的時間較長，且可能會導(dǎo)致皮膚壞死的發(fā)生[16]。

第六，在活檢時不需要給予伽馬探測儀、注射核素示蹤劑、放射性防護(hù)等措施，有效地降低了費(fèi)用。

2.3 吲哚菁綠熒光技術(shù)應(yīng)用在乳腺癌前哨淋巴結(jié)的相關(guān)研究

第一，需要注射的ICG最佳濃度。為乳腺癌前哨淋巴結(jié)患者單獨(dú)進(jìn)行ICG注射效果較好，可以有效降低手術(shù)過程的復(fù)雜性，可以降低治療費(fèi)用。

第二，皮下熒光運(yùn)行線路與顯像淋巴引流管的數(shù)目。乳暈皮下注射0.5%ICG后，到達(dá)腋窩的時間一般為88.7 s，0.5%ICG通過時間與患者的體質(zhì)量指數(shù)存在密切的聯(lián)系，身形較為肥胖的患者淋巴熒光流動速度較為緩慢，檢測的前哨淋巴結(jié)與熒光線消失點(diǎn)的距離一般為1.71 cm，距離一般與患者的體質(zhì)量指數(shù)、經(jīng)過皮下引流管的數(shù)目存在緊密的聯(lián)系[17]。大部分乳腺癌患者僅有1條顯像淋巴管，并且各淋巴管類型存在差異。

第三，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到前哨淋巴結(jié)的次序。淋巴回流方向性較強(qiáng)，通過ICG熒光導(dǎo)航可以按照一定的順序?qū)σ父C淋巴結(jié)位置進(jìn)行定位。按照順序，最近的淋巴結(jié)為1級前哨淋巴結(jié)，之后的依次為2級、3級、4級前哨淋巴結(jié)。前2級前哨淋巴結(jié)可以對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)(91%～98%)進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)測，前4級前哨淋巴結(jié)可以對98%腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測[18]。

2.4 吲哚菁綠熒光技術(shù)應(yīng)用在乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中需要注意的事項

第一，身形較為肥胖的患者會增加乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢定位準(zhǔn)確困難，熒光在經(jīng)過皮膚、脂肪時會逐漸衰退，且衰退的程度與患者的體質(zhì)量指數(shù)緊密相關(guān)，>皮下1 cm的熒光信號檢測有預(yù)定的困難。

第二，切除手術(shù)的時間要保證在30 min之內(nèi)，不然就會導(dǎo)致注射的ICG不斷擴(kuò)散到皮下脂肪中，這會對定位準(zhǔn)確性造成影響[19]。

第三，當(dāng)ICG的濃度>50 uM后會產(chǎn)生淬火效應(yīng)，這會使很多患者的熒光亮度減小。

第四，ICG發(fā)生泄漏可能會導(dǎo)致圖像晃眼，當(dāng)對第1枚前哨淋巴結(jié)進(jìn)行移動后，與之相關(guān)聯(lián)的淋巴管會泄露ICG并不斷擴(kuò)散到手術(shù)區(qū)域，這會對其他前哨淋巴結(jié)的檢測造成很大的困難[20]。

綜上所述，乳腺癌在臨床上是女性較為容易發(fā)生的惡性疾病，臨床上各種治療乳腺癌的方法也越來越多，對患者的乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行檢查是判斷患者預(yù)后與實(shí)施臨床治療方法的重要依據(jù)。當(dāng)前臨床上越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，如果患者是腋窩淋巴結(jié)陰性，而進(jìn)行乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢是最合適的方法。對臨床上需要進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃的患者進(jìn)行乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢，不僅可以使患者免受清掃，而且還可以對患者的生存質(zhì)量與復(fù)發(fā)情況進(jìn)行判斷。這樣可以有效減小患者由于腋窩淋巴結(jié)清掃而發(fā)生功能障礙、上肢麻木、水腫等并發(fā)癥。精準(zhǔn)與微創(chuàng)是當(dāng)前治療乳腺癌患者的主要發(fā)展方向，乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中對患者進(jìn)行吲哚菁綠熒光技術(shù)非常重要。前哨淋巴結(jié)可以對腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確的評估，手術(shù)的成功點(diǎn)也主要是對前哨淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確的定位。吲哚菁綠熒光技術(shù)可以讓整個手術(shù)過程更加簡便、直觀，可以有效避免其他方法所帶來的不足，通過吲哚菁綠熒光技術(shù)進(jìn)行乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢，可以顯著提高檢測的準(zhǔn)確度、敏感度、特異度，提高檢出率。將吲哚菁綠熒光技術(shù)應(yīng)用到乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢中，可以對淋巴結(jié)的狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確的評估，且對患者造成的創(chuàng)傷較小，最主要的是醫(yī)生操作方法較為簡單，可以顯著提高臨床治療與檢查效果，值得在臨床上多加推廣應(yīng)用。