醒腦靜和奧美拉唑致肝損傷分析

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)（102618）李愛君 母淑娟 陳靜 李雪 方呂貴

1 臨床資料

患者，女，58歲，腹膜透析患者，間斷腹痛3天，腹透液渾濁于2018年5月24日入院。腹膜透析5年，高血壓病史13年，血壓曾經(jīng)最高達(dá)180/100mmHg，未服用降壓藥，目前血壓維持在110～120/90mmHg；甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)；冠狀動脈硬化性心臟病病史2年，現(xiàn)服用酒石酸美托洛爾片25mg bid治療。否認(rèn)糖尿病等慢性病史；否認(rèn)肝炎病史、否認(rèn)藥物食物過敏史。

入院體格檢查：體溫：38.1℃，脈搏：105次/分，呼吸：20次/分，血壓：118/82mmHg，體重：60kg，身高：161cm，BMI：23.1kg/m2，雙下肢輕度凹陷水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查腹水常規(guī)，白細(xì)胞數(shù)＞100/ml，WBC8.2×109/L，NEU% 91.7%，HGB 100g/L，ALB 23.1g/L，PA 13.29mg/dl，BNP2 ＞4971 ng/l，ALT 16U/L，AST 16U/L，DBIL 3.4umol/L，TBIL 8.15umol/L，CREA 621umol/L，BUN 15.72mmol/L，CRP 144.2mg/L，K 3.1mmol/L，CA 2.37mmol/L，P 1.10mmol/L。胸片示雙肺紋理增強(qiáng)，心影增大。腹部彩超示肝臟大小形態(tài)未見異常，實(shí)質(zhì)回聲均勻，腹膜炎診斷明確，給予抗感染治療3天后患者體溫下降至正常，腹痛癥狀好轉(zhuǎn)，6天后腹透液清亮，無發(fā)熱、無腹痛，繼續(xù)給予抗感染治療完成2周療程，予6月7日停止抗感染治療，6月7日夜間，患者自訴坐立不能，肢體無力，頭部昏沉感，自汗。急予頭顱CT檢查回報右側(cè)大腦中動脈區(qū)腦梗死。予0.9%氯化鈉注射液250ml+醒腦靜注射液20ml，1次/日，靜滴，醒神開竅，奧美拉唑腸溶片20mg，1次/晚，胃管注入，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，增加透析頻次，加強(qiáng)超濾，減輕腦水腫。各種急查檢驗(yàn)指標(biāo)示：CO2 結(jié)合力29.3mmol/L，ALT 12U/L，AST 20U/L，ALP 76U/L，CREA 683umol/L，ALB 27.9g/L，CRP 6.2mg/L，TropI 0.20 ng/ml，MYO 206.8 ng/ml。6月13日，患者生化檢查示ALT 813U/L，AST 1718U/L，TBA 24.9umol/L，DBIL 16.8umol/L，GGT 177U/L，考慮藥物性肝損傷[1][2][3]，停用醒腦靜與奧美拉唑，給予多烯磷脂酰膽堿注射液930mg1/日靜滴聯(lián)合還原型谷胱甘肽1.8g 1/日靜滴保肝治療，10日后，復(fù)查AST 43U/L，ALT 55U/L，ALP 144U/L，TBIL 20.32umol/L，停止保肝治療。

2 討論

2.1 透析患者中藥注射劑使用 醒腦靜注射液說明書中注意事項(xiàng)中有肝生化指標(biāo)異常病例報告的提示，在中國知網(wǎng)搜索醒腦靜相關(guān)不良反應(yīng)，未查到肝損傷的明確報道，建議在臨床使用過程中密切監(jiān)測[4]。該患者使用醒腦靜一周后生化檢驗(yàn)示肝功異常，提示在特殊人群患者中藥注射劑使用需縮小監(jiān)測間隔。說明書中未有不同透析患者劑量說明，不僅是該說明書，其他中藥注射劑說明書亦是如此。中藥注射劑在特殊人群患者用藥相關(guān)研究公布數(shù)據(jù)很少[5][6]，提示在未有相關(guān)研究明確支持下，如果有其他藥品選擇，中藥注射劑不應(yīng)該常規(guī)或廣泛使用。

2.2 奧美拉唑的使用 奧美拉唑?yàn)榈谝淮|(zhì)子泵抑制劑，第一代PPI主要是在肝臟通過P450的同工酶系統(tǒng)CYP2C19和CYP3A4代謝。CYP2C19基因在人群中存在多態(tài)性，可分為兩種表型：正常代謝或快代謝型和慢代謝型。亞洲人群中有12%～22%屬于慢代謝型，而白種人僅有3%屬于慢代謝的代謝型。慢代謝型對CYP2C19代謝的藥物清除率低，延遲了第一代PPI的清除，所以其血漿中的藥物濃度最高，比快代謝型高約7倍。PPI血藥濃度的這種差異可能導(dǎo)致不同患者間抑酸效果的差異。其不良反應(yīng)報道最多的為頭痛、耳鳴等中樞不良反應(yīng)，發(fā)生率5%，其次為消化系統(tǒng)3%，其他有血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)的報道。對肝臟的毒性有血清氨基轉(zhuǎn)移酶及堿性磷酸酶一過性升高的報告。國外有報道，服用該藥后，人P501A2免疫活性蛋白及P501A1酶的活性顯著增高，出現(xiàn)嚴(yán)重暴發(fā)性肝衰竭。臨床藥師建議如果預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，對該患者，心功能差，腦梗，透析，營養(yǎng)差，建議使用不良反應(yīng)發(fā)生輕，發(fā)生率較低，與細(xì)胞色素P450酶結(jié)合力較弱，并能夠通過硫酸基轉(zhuǎn)移酶II相代謝旁路進(jìn)行代謝的泮托拉唑，與其他通過該酶系代謝的藥物間的相互作用較?。ㄈ缑劳新鍫枴⒉鑹A、硝苯地平、華法林等）。

3 保肝藥物的選擇

2015《藥物性肝損傷診治指南》中指出，目前無證據(jù)顯示兩種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效，尚不推薦2種或2種以上的抗炎保肝藥物聯(lián)用。及時停用可疑的肝損傷藥物是最重要的治療措施。