胰島素增敏劑在多囊卵巢綜合征的應(yīng)用

鄭明陽 王莉

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌生殖系統(tǒng)疾病，患者的發(fā)病率呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢。主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕、多毛及痤瘡等高雄激素血癥癥狀。此外，肥胖、糖耐量異常、血脂異常等代謝紊亂表現(xiàn)也顯著增加，考慮與胰島素抵抗（IR）密切相關(guān)[1]。臨床對于PCOS的發(fā)病機(jī)制還尚未研究徹底，臨床大量研究表明高雄激素血癥是PCOS常見的內(nèi)分泌癥狀，胰島素抵抗也是較為主要的病理生理變化。二甲雙胍、羅格列酮可通過各自途徑改善胰島素敏感性、降低胰島素水平，本文通過對比二甲雙胍馬來酸羅格列酮片治療多囊卵巢綜合征的胰島素抵抗及激素水平的變化，探討其對多囊卵巢綜合征的影響及臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月-2014年5月于本醫(yī)院就診的多囊卵巢綜合征患者70例作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)為2003歐洲人類生殖和胚胎分會與美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會在鹿特丹會議上推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者排除嚴(yán)重的肝、腎功能異常，并排除高泌素血癥、甲狀腺功能異常、庫欣綜合征、糖尿病及分泌雌激素的腫瘤等，并且3個(gè)月內(nèi)未使用過激素類藥物進(jìn)行治療。患者年齡19~39歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選患者隨機(jī)分為治療組和觀察組，每組35例。對照組年齡19~39歲，平均（24.3±5.4）歲，平均體重指數(shù)（BMI）為（24.95±2.87）kg/m2；治療組年齡20~39歲，平均（26.3±6.2）歲，BMI（25.23±3.24）kg/m2。兩組年齡、體重指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 對照組患者在月經(jīng)后或者撤血后第3天開始，每晚口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英35，每片含有醋酸環(huán)丙孕酮2 mg以及炔雌醇0.035 mg，拜耳先靈藥業(yè)有限公司）1片，連服21 d后停藥，21 d為一療程。在下次出血后的第3天再開始下1個(gè)療程，連用6個(gè)月。

1.2.2 治療組 治療組患者口服二甲雙胍馬來酸羅格列酮片（商品名：文達(dá)敏，每片含鹽酸二甲雙胍0.5 g與馬來酸羅格列酮2 mg，葛蘭素史克公司生產(chǎn)），2片/d，炔雌醇環(huán)丙孕酮片用法同對照組。療程6個(gè)月。治療期間普通飲食，整個(gè)治療過程中不能使用降血脂及其他調(diào)整代謝藥物。

1.3 觀察指標(biāo) 一般指標(biāo)：測定患者治療前后的體重指數(shù)BMI；血清學(xué)指標(biāo)：于治療前后的月經(jīng)或者撤退性出血第1~4天，測定兩組患者空腹血糖（FPG）、空腹胰島素水平（FINS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）。所有研究對象于月經(jīng)周期第1~4天或卵泡期清晨空腹采血，用化學(xué)發(fā)光法同批測定兩組患者的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、睪酮（T），并計(jì)算LH/FSH水平。穩(wěn)態(tài)模型評估的HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以（s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BMI、FPG、FINS、HOMA-IR情況比較 治療組治療后BMI、FPG、FINS、HOMAIR均低于治療前，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對照組治療前后BMI、FPG、FINS及HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后FSH、LH、LH/FSH及T情況比較 兩組治療后LH、LH/FSH及T均低于治療前，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組FSH與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表1 兩組治療前后BMI、FPG、FINS及HOMA-IR比較（s）

表1 兩組治療前后BMI、FPG、FINS及HOMA-IR比較（s）

*與治療前比較，P<0.05

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表2 兩組治療前后LH、FSH、LH/FSH及T情況比較（s）

表2 兩組治療前后LH、FSH、LH/FSH及T情況比較（s）

*與治療前比較，P<0.05

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3 討論

多囊卵巢綜合征為臨床較為常見的婦科內(nèi)分泌疾病，主要造成育齡期婦女不能夠正常排卵，且伴有不同程度的高胰島素血癥、高雄激素血癥及脂代謝異常等，屬于一種代謝性綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)50%~70%的多囊卵巢綜合征患者伴有胰島素抵抗相關(guān)癥狀[2]。由于近年研究表明胰島素抵抗及由此引起的高胰島素血癥是PCOS的發(fā)病環(huán)節(jié)之一，因此，如何減輕胰島素抵抗，提高PCOS內(nèi)分泌治療效果成為一個(gè)研究熱點(diǎn)[3]。目前，口服避孕藥達(dá)英35對多囊卵巢綜合征的治療作用基本已經(jīng)達(dá)成了國際的共識。達(dá)英35（炔雌醇環(huán)丙孕酮片）是臨床常用口服避孕藥，每片達(dá)英35中含有醋酸環(huán)丙孕酮2 mg以及炔雌醇0.035 mg，能夠很好地起到抗雄激素、孕激素作用[4]。環(huán)丙孕酮能夠抑制下丘腦激素的釋放，使5-α還原酶活性以及黃體生成素的生成得到有效降低，對雙氫睪酮和睪酮的作用起到很好的抑制效果[5]。炔雌醇能夠促進(jìn)肝臟生成結(jié)合球蛋白，降低患者血液中游離睪酮水平，以達(dá)到控制雄激素的目的；同時(shí)抑制外周靶器官對于雄性激素的異常反應(yīng)；可以對高雄激素癥狀起到較強(qiáng)的緩解作用。因此，炔雌醇環(huán)丙孕酮在降低雄激素方面，作用比較明顯，目前將其用于PCOS治療中，已經(jīng)取得顯著成效[6]。本研究結(jié)果顯示達(dá)英35能降低PCOS患者LH、LH/FSH及T水平，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。證實(shí)達(dá)英35在降低雄激素方面有顯著效果，也是其治療多囊卵巢綜合征的主要作用方向。但患者治療前后的BMI、FPG、FINS、HOMA-IR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明其在對抗高胰島素水平，胰島素抵抗方面無明顯療效。據(jù)相關(guān)研究顯示，多囊卵巢綜合征和胰島素抵抗、高胰島素水平呈密切相關(guān)性[7]。因此，尋找對抗胰島素抵抗及控制高胰島素水平的藥物成為多囊卵巢綜合征的研究重點(diǎn)。

半數(shù)以上的多囊卵巢綜合征患者存在不同程度的胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥。過量的胰島素可以作用于垂體的胰島素受體，增加黃體生成素的釋放，同時(shí)使雄激素的分泌增加，并且還能夠抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白的合成，從而增加游離睪酮的含量[8-9]。二甲雙胍、羅格列酮可通過各自途徑改善胰島素敏感性，降低胰島素抵抗。

二甲雙胍是雙胍類降糖類藥物主要使用的藥物，對于胰島素具有增敏作用。二甲雙胍主要作用機(jī)制為二甲雙胍依賴絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶激活肝臟、骨骼肌等組織內(nèi)的AMPK，抑制肝糖異生，減少糖原輸出，促進(jìn)骨骼肌葡萄糖攝取，并抑制肝脂肪合成，促進(jìn)脂肪氧化，改善IR及高胰島素血癥[10]。二甲雙胍作用的另一靶點(diǎn)為脂肪組織，一方面其有效降低血漿游離脂肪酸水平，減輕炎性反應(yīng)，改善IR；同時(shí)能降低甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇水平，調(diào)節(jié)脂代謝，減少內(nèi)臟脂肪含量，減輕體重[11]。因此二甲雙胍通過改善IR、高胰島素血癥、調(diào)節(jié)脂代謝等作用，從而調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、促進(jìn)排卵、改善高雄激素癥狀、減輕體重等[12]。

羅格列酮為噻唑烷二酮類的胰島素增敏劑口服類，一旦起作用，會使受體快速激活，患者脂肪細(xì)胞分化時(shí)會出現(xiàn)大量小細(xì)胞，增加脂肪細(xì)胞總量，能對胰島素敏感性有顯著的改善作用，激素水平也會逐漸改善[13]。羅格列酮可以直接抑制卵巢甾體激素合成酶P450c17a羥化酶的活性而抑制雄激素合成。有研究指出單獨(dú)服用二甲雙胍馬來酸羅格列酮片治療多囊卵巢綜合征3個(gè)月后，患者總睪酮水平下降不明顯，但游離睪酮下降具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其在抑制雄激素方面有一定作用[14]。另有研究報(bào)道加用胰島素增敏劑羅格列酮對多囊卵巢綜合征治療有效率可由未加用增敏劑前的71.43%提高達(dá)92.86%。另外，羅格列酮可以通過降低血糖來降低血液中的游離脂肪酸、甘油三酯水平，從而增強(qiáng)機(jī)體的溶栓能力，最終能預(yù)防和延緩多囊卵巢綜合征對內(nèi)分泌甚至心血管的不利影響[15-16]。本研究結(jié)果表明，在應(yīng)用達(dá)英35基礎(chǔ)上，應(yīng)用二甲雙胍馬來酸羅格列酮片治療后患者除LH、T水平下降外，BMI、FPG、FINS、HOMA-IR均下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），印證了二甲雙胍馬來酸羅格列酮片在治療高胰島素水平、胰島素抵抗方面具有顯著效果，可以作為胰島素增敏劑在多囊卵巢綜合征患者中使用。

多囊卵巢綜合征是一種具有高雄激素血癥、胰島素抵抗表現(xiàn)的內(nèi)分泌綜合疾病。達(dá)英35能緩解患者的高雄激素水平。二甲雙胍馬來酸羅格列酮片通過各自途徑改善胰島素水平，產(chǎn)生協(xié)調(diào)效果，降低胰島素抵抗，比目前臨床常用的二甲雙胍單藥效果顯著，可減少藥物使用劑量，又可降低副作用的發(fā)生幾率。二甲雙胍馬來酸羅格列酮片與去氧孕烯炔雌醇聯(lián)合應(yīng)用不僅協(xié)同增強(qiáng)降低黃體生成素和雄激素作用，又能增加胰島素敏感性，減低體重，彌補(bǔ)口服避孕藥的不足[17-18]。因此，可以在PCOS治療中除應(yīng)用達(dá)英-35外，可考慮加用二甲雙胍馬來酸羅格列酮片。

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