老年衰弱與炎癥反應(yīng)及凝血功能的相關(guān)性

隨著老年人口的不斷增長，國際上對(duì)人類衰老相關(guān)研究的不斷深入，衰弱已成為當(dāng)前老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。老年衰弱是老年人因生理儲(chǔ)備下降導(dǎo)致抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)，在一定程度上可以反映老年人慢性健康問題，還可以影響疾病預(yù)后、康復(fù)效果和生活質(zhì)量[1]。目前，衰弱的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)認(rèn)為衰弱涉及多系統(tǒng)病理、生理變化，包括神經(jīng)肌肉、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)等。其中，炎癥反應(yīng)及凝血活化在老年衰弱中所起的作用越來越受到人們的關(guān)注。本文通過系統(tǒng)整理近年來的國內(nèi)外文獻(xiàn)，著重闡述炎癥反應(yīng)及凝血活化在老年衰弱發(fā)生和發(fā)展中所起的作用及其內(nèi)在機(jī)制，以期為衰弱提供更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，及早進(jìn)行干預(yù)。

1 炎癥反應(yīng)與衰弱

炎癥作為一種病理生理機(jī)制，與機(jī)體功能喪失和患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，許多老年綜合征也與炎癥反應(yīng)的發(fā)生或惡化密切相關(guān)，包括缺血性卒中、心臟事件、糖尿病及衰弱等[2]。持續(xù)性、系統(tǒng)性、無癥狀性的慢性炎癥狀態(tài)可以加速衰弱的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程。在衰弱病人中也常發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞比例升高[3]。

1.1 炎性標(biāo)志物 目前衰弱研究中涉及的炎性標(biāo)志物有白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-18、P-選擇素（P-selectin，SELP）等[4-5]，其中 IL-6及CRP 是目前研究較多、與衰弱關(guān)聯(lián)最密切的炎性因子。

1.1.1 CRP：CRP是1930年發(fā)現(xiàn)的一種可反映全身炎癥反應(yīng)的非特異性分子標(biāo)志物，與眾多疾病如急性冠脈綜合征、血栓形成、阿爾茨海默病、2型糖尿病等具有相關(guān)性[6-8]。 Harris等[9]針對(duì)社區(qū) 1293 例健康老年人進(jìn)行了4.6年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)高水平CRP與死亡率也存在相關(guān)性。幾項(xiàng)人群研究已經(jīng)證實(shí)CRP增高與老年衰弱存在直接關(guān)系。Zhu等[10]研究發(fā)現(xiàn)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的升高與老年人衰弱風(fēng)險(xiǎn)增加及住院天數(shù)延長有關(guān)。Walston等[11]在校正了人口學(xué)基本特征并排除心血管、糖尿病等疾病后，發(fā)現(xiàn)CRP增高與老年衰弱綜合征相關(guān)。Hubbard等[12]針對(duì)75歲以上老年病人采用Fried表型定義和衰弱指數(shù)（FI）模型2種評(píng)估方法探究其炎癥情況，結(jié)果表明隨著衰弱程度的加重，血漿CRP、IL-6、TNF-α水平升高，血清白蛋白水平降低；且這種變化與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙狀況、共病數(shù)量和服藥種類無關(guān)；FI與CRP和IL-6水平的對(duì)數(shù)以及TNF-α水平呈正相關(guān)，與血清白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。

1.1.2 IL-6：IL-6是一種前炎癥細(xì)胞因子，在老年人血漿中含量較高，其濃度與年齡成正相關(guān)。Walston等[13]在去除抗炎因子IL-10基因的衰弱小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)IL-6水平明顯升高。IL-6是調(diào)控衰老和慢性病復(fù)雜關(guān)系的主要信號(hào)通路。與增齡相關(guān)的IL-6水平的升高與動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松癥、肌少癥及糖尿病等多種慢性病相關(guān)，并與老年人生理功能下降、失能及全因死亡等相關(guān)[14]。IL-6水平升高可以直接導(dǎo)致衰弱或引起其主要的癥狀（如肌肉體積和強(qiáng)度下降等）[15]。 Ferrucci等[16]針對(duì)社區(qū) 620 例老年婦女進(jìn)行了3.5年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)高水平的IL-6是失能和肌肉功能減退的高危因素，而失能和肌肉功能減退也是老年衰弱的核心表現(xiàn)。Leng等[17]發(fā)現(xiàn)衰弱老年人較非衰弱老年人的外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs）在脂多糖（LPS）刺激后產(chǎn)生的IL-6水平明顯升高。因此，IL-6水平升高被認(rèn)為是老年衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2 炎性途徑中涉及衰弱的相關(guān)基因

1.2.1 IL-18的 SNP rs360722基因：IL-18是一種由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，其作用與IL-1非常相似。IL-18在全身和局部炎癥中起著關(guān)鍵作用。Mekli等[5]提出IL-18的SNP rs360722基因與衰弱的相關(guān)性最強(qiáng)，rs360722a等位基因可能具有對(duì)抗衰弱的保護(hù)作用。另有研究表明，SNP rs360722與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)，也是保護(hù)性因素[18]。

1.2.2 TNF的rs1800629A基因：TNF可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還與免疫分子相互作用，可降低IL-10水平，并刺激IFN的產(chǎn)生。有文獻(xiàn)表明rs1800629A可降低心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)，還與IL-12共同作用減少細(xì)胞膽固醇的流出[19]。

1.2.3 SELP的 SNP rs6131基因：在炎癥過程中，SELP在白細(xì)胞向損傷部位的初始募集中起著重要的作用，當(dāng)組胺或凝血酶等分子激活內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，SELP從細(xì)胞內(nèi)的位置移動(dòng)到內(nèi)皮細(xì)胞表面。此外，在止血過程中，它還能穩(wěn)定血小板聚集，并決定聚集體的大小[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，SELP的SNP rs6131基因與衰弱相關(guān)，且在校正年齡、性別等因素后這種關(guān)系仍然存在[5]。

1.3 炎癥反應(yīng)在衰弱發(fā)病中的作用 目前已知炎性因子及免疫細(xì)胞與老年衰弱的發(fā)生有相關(guān)性。促炎性因子可通過氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，進(jìn)而引起多個(gè)組織、器官、系統(tǒng)的損傷，使得衰弱或年齡相關(guān)的慢性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大增加[21]。同時(shí)，循環(huán)中的促炎因子也可引起肌少癥、骨質(zhì)疏松、心血管疾病并累及內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致胰島素樣生長因子-1（IGF-1）下降、脫氫表雄酮（DHEAS）減少、胰島素抵抗等。除此之外，衰弱老年人循環(huán)中IL-6水平與血紅蛋白、IGF-1水平呈負(fù)相關(guān)，而研究表明血紅蛋白及IGF-1水平是老年衰弱發(fā)生的獨(dú)立影響因素；微量元素（如鋅、銅等）和維生素D的減少與衰弱的發(fā)生相關(guān)，并且這些營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏除了與攝入不足有關(guān)外，也與慢性炎癥導(dǎo)致的營養(yǎng)紊亂有關(guān)[22]。因此，炎癥過程可能是導(dǎo)致衰弱發(fā)生的一個(gè)統(tǒng)一的生物學(xué)過程。但也有研究發(fā)現(xiàn)使用抗炎藥并沒有對(duì)衰弱起到預(yù)防和治療的作用[23]，這說明可能還存在除慢性炎癥以外的其他因素在衰弱的發(fā)病中起著重要作用。

2 凝血活化與衰弱

2.1 凝血因子 D-二聚體是纖維蛋白形成和降解的產(chǎn)物，是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志。纖溶活性主要受由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的組織型纖溶酶原激活物（t-PA）、循環(huán)抑制物及1型纖溶酶原激活物抑制劑調(diào)節(jié)。因此，t-PA和D-二聚體共同參與了凝血／纖溶過程。研究發(fā)現(xiàn)t-PA及D-二聚體水平隨著年齡的增長逐漸升高[24]。 Pieper等[25]發(fā)現(xiàn)高水平 D-二聚體與軀體功能障礙有關(guān)，與某些疾?。ㄈ绺哐獕?、血栓形成）也有相關(guān)性。在不穩(wěn)定型心絞痛病人中，D-二聚體水平明顯升高，其也可刺激纖維蛋白原增加[26]。 Baptista等[27]在針對(duì)平均年齡為（79.9±6.1）歲的老年人的研究中發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與衰弱獨(dú)立相關(guān)。以上研究均表明老年衰弱與凝血活化的相關(guān)性。但橫斷面研究無法說明凝血因子是先于衰弱還是衰弱之后升高，關(guān)于凝血因子是否為衰弱的危險(xiǎn)因素的縱向研究證據(jù)相對(duì)較少。

2.2 凝血活化在衰弱發(fā)病中的作用 凝血標(biāo)志物如D-二聚體、Ⅶ因子、纖維蛋白原等是衰弱發(fā)生和發(fā)展的重要生理學(xué)機(jī)制。衰弱主要表現(xiàn)為軀體功能下降和抗應(yīng)激能力減退，而血栓事件是影響軀體功能下降的主要因素。Folsom等[28]發(fā)現(xiàn)社區(qū)衰弱老年人容易發(fā)生靜脈血栓栓塞。與血栓事件有關(guān)的危險(xiǎn)因素包括年齡、吸煙和高血壓病史等，有研究發(fā)現(xiàn)這些危險(xiǎn)因素與凝血因子也存在聯(lián)系，如吸煙可升高血漿中纖維蛋白原和血小板的水平[29]。缺血性疾病和血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)增加與血漿纖維蛋白原、Ⅶ因子及纖溶酶原激活物抑制劑的升高有關(guān)[30-31]。同時(shí)，纖維蛋白碎片也可調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的功能[32]。凝血活化和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活可能導(dǎo)致軀體功能障礙，這驗(yàn)證了D-二聚體水平與軀體功能之間的相關(guān)性。因此，衰弱與血液凝血系統(tǒng)的激活有關(guān)。

3 炎癥反應(yīng)和凝血活化在衰弱發(fā)病中的共同作用

目前的研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，IL-6和D-二聚體水平逐漸升高，表明這可能是年齡相關(guān)的生理失調(diào)的重要組成部分，也是導(dǎo)致衰弱發(fā)生的重要機(jī)制，且與病人的體能下降及死亡率有關(guān)[33]。炎癥和凝血都可能導(dǎo)致某些疾病，有時(shí)甚至是相互作用，盡管在其他情況下二者獨(dú)立發(fā)揮作用。例如在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中，CRP和凝血標(biāo)志物（如纖維蛋白原和D-二聚體）是重要的預(yù)測(cè)因子，因而認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是炎癥和凝血相互作用的結(jié)果[34-35]。炎癥和凝血系統(tǒng)之間的相關(guān)作用，提示激活一種可能導(dǎo)致另一種激活[36]。因而，衰弱人群中可能存在一種伴有繼發(fā)性凝血改變的炎癥加劇的生理狀態(tài)，可能是以慢性炎癥為特征的血管完整性的進(jìn)行性退化[11]。

綜上所述，炎癥反應(yīng)和凝血活化在老年衰弱的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。炎癥反應(yīng)可直接或間接導(dǎo)致衰弱或引起衰弱相關(guān)癥狀，而凝血活化可導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生從而加速老年衰弱的發(fā)生和發(fā)展。目前，炎癥反應(yīng)指標(biāo)和凝血指標(biāo)在老年衰弱及其不良預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值報(bào)道較少，有待于廣泛深入研究。