艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎癥指標(biāo)和骨代謝的影響

王銀娥

[摘要] 目的 探析艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)炎癥指標(biāo)和骨代謝的影響。 方法 于該院2017年8月—2018年10月收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中方便選出100例，隨機(jī)分入兩組，對(duì)照組患者給予甲氨蝶呤治療，觀察組給予甲氨蝶呤+艾拉莫德治療，對(duì)比兩組的治療效果。 結(jié)果 治療6個(gè)月后的炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP、COX-2、M-CSF濃度比較：觀察組分別為（4.7±0.4）pg/mL、（2.2±0.2）pg/mL、（4.1±0.5）mg/L、（10.1±1.0）pg/mL、（782±101）pg/mL，對(duì)照組分別為（6.8±1.0）pg/mL、（3.7±0.3）pg/mL、（6.8±0.7）mg/L、（14.6±1.2）pg/mL、（992±114）pg/mL，觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）;治療6個(gè)月后的骨代謝指標(biāo)：其中N-MID、TPⅠNP、[25（OH）D]濃度比較，觀察組分別為（23.1±1.4）ng/mL、（49.4±2.9）ng/mL、（21.8±1.5）ng/mL，對(duì)照組分別為（17.9±1.5）ng/mL、（37.9±3.1）ng/mL、（18.3±1.6）ng/mL，觀察組均高于對(duì)照組（P<0.05）;β-CTX水平比較觀察組為（0.39±0.05）pg/mL，低于對(duì)照組的（0.68±0.08）pg/mL（t=21.736，P<0.05）。結(jié)論 甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有助于促進(jìn)患者炎癥反應(yīng)的緩解，改善骨代謝，控制病情進(jìn)展，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 艾拉莫德;甲氨蝶呤;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;炎癥反應(yīng);骨代謝

[中圖分類號(hào)] R4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-0742（2019）12（a）-0100-04

[Abstract] Objective To explore the effect of Iguratimod combined with methotrexate on inflammatory indexes and bone metabolism in the treatment of rheumatoid arthritis. Methods 100 patients with rheumatoid arthritis admitted to the hospital from August 2017 to October 2018 were convenienty selected and randomly divided into two groups. Patients in the control group were treated with methotrexate， while patients in the observation group were treated with methotrexate+Iramod， and the therapeutic effects of the two groups were compared. Results Six months after treatment， the levels of inflammatory factors TNF-alpha， IL-6， CRP， COX-2， M-CSF were compared： the observation group was（4.7±0.4）pg/mL，（2.2±0.2）pg/mL，（4.1±0.5）mg/L，（10.1±1.0）pg/mL，（782±101）pg/mL， The control group was （6.8±1.0）pg/mL， （3.7±0.3）pg/mL，（6.8±0.7）mg/L， （14.6±1.2） pg/mL and （992±114）pg/mL， The observation group was lower than the control group（ P<0.05）. Bone metabolic indexes after 6 months of treatment： The concentrations of N-MID， TP I NP and [25（OH）D] in the observation group were （23.1±1.4） ng/mL， （49.4±2.9） ng/mL， （21.8±1.5） ng/mL， while those in the control group were （17.9±1.5）ng/mL， （37.9±3.1） ng/mL， （18.3±1.6） ng/mL， which were higher than those in the control group（P<0.05）. The level of beta-CTX in the observation group was （0.39±0.05） pg/mL， lower than that in the control group （0.68 ± 0.08） pg/mL（ t=21.736， P<0.05）. Conclusion Methotrexate combined with Iguratimod in the treatment of rheumatoid arthritis is helpful to relieve inflammatory reaction of patients， improve bone metabolism and control disease progression， which is worthy of promotion.

[Key words] Iguratimod; Methotrexate; Rheumatoid arthritis; Inflammatory reaction; Bone metabolism

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是慢性炎癥疾病，易致殘。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，確診后需及時(shí)規(guī)范性治療，否則隨著病情的發(fā)展可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失等[1-3]，嚴(yán)重影響患者生命健康。該院應(yīng)用艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療取得滿意效果，現(xiàn)方便選取2017年8月—2018年10月收治的100例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為對(duì)象進(jìn)行對(duì)照分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

于選取該院收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中方便選出100例，排除合并其他嚴(yán)重臟器功能障礙、造血系統(tǒng)疾病、胃腸道系統(tǒng)疾病的患者，排除長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素的患者，排除妊娠期、哺乳期女性患者。全部患者及家屬均簽署知情同意書。該研究方案經(jīng)該院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。隨機(jī)分組：對(duì)照組50例，男19例，女31例，年齡32～82歲，平均（61.1±6.7）歲;病程2～18年，平均（9.4±2.2）年。觀察組50例，男22例，女28例，年齡41～84歲，平均（61.6±7.0）歲;病程2～16年，平均（9.1±2.5）年。兩組的一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2? 方法

兩組患者入院后均給予艾瑞昔布消炎止痛，朗迪補(bǔ)充鈣劑，雷貝拉唑鈉腸溶膠囊保護(hù)胃黏膜治療。對(duì)照組給予甲氨蝶呤（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H31020644）治療，口服10 mg/次，每周服藥1次。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予艾拉莫德（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20110084）治療，口服25 mg/次，每日服用2次。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3? 檢測(cè)指標(biāo)

治療前、治療后采集外周血進(jìn)行炎癥因子和骨代謝的檢測(cè)，其中炎癥因子包括：TNF-α（腫瘤壞死因子-α）、IL-6（白介素-6）、CRP（C反應(yīng)蛋白）、COX-2（環(huán)氧合酶）、M-CSF（巨噬細(xì)胞集落刺激因子），均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量;骨代謝指標(biāo)包括：N-MID（骨鈣素N端中分子）、TPⅠNP（總Ⅰ型膠原氨基端延長(zhǎng)肽）、β-CTX（β-膠原降解產(chǎn)物）、[25（OH）D]（25羥維生素D），其中N-MID、TPⅠNP、β-CTX采用電子發(fā)光免疫法測(cè)量，[25（OH）D]采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)量。

1.4? 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，進(jìn)行 t 檢驗(yàn)， P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 炎癥因子水平

治療6個(gè)月后，兩組的炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP、COX-2、M-CSF對(duì)比，觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 骨代謝指標(biāo)

治療6個(gè)月后，觀察組的N-MID、TPⅠNP、[25（OH）D]水平均高于對(duì)照組，且β-CTX水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3? 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是免疫性疾病，主要是因淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)滑膜產(chǎn)生細(xì)胞因子，細(xì)胞因子又激活中性粒細(xì)胞等效應(yīng)因子，釋放出大量的自身抗體、降解酶等，滑膜異常增生形成血管翳，侵入骨關(guān)節(jié)引起骨侵蝕，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形[4-6]。在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，炎癥反應(yīng)是最常見的表現(xiàn)，而炎癥反應(yīng)又會(huì)促進(jìn)滑膜組織纖維樣細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，加速骨吸收，引起局部骨破壞、骨質(zhì)疏松等[7-10]。因此RA患者伴有炎癥反應(yīng)和骨代謝異常。

甲氨蝶呤是治療RA的首選藥物，其通過(guò)抑制細(xì)胞DNA復(fù)制和增殖來(lái)阻礙細(xì)胞增生，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的效果，降低破骨細(xì)胞和纖維樣細(xì)胞的活性，延緩骨吸收，緩解RA癥狀[11-13]。艾拉莫德是新型的小分子抗風(fēng)濕藥物，其能抑制多種細(xì)胞因子的生成，如IL-6、TNF、IFN-γ等[14-15]。艾拉莫德是一種具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗風(fēng)濕藥物，是唯一能選擇性下調(diào)滑膜細(xì)胞白細(xì)胞介素-17信號(hào)通路的抗風(fēng)濕藥物，其能抑制IL-1、IL-6、TNF-α以及免疫球蛋白的產(chǎn)生，并且抑制COX-2，且具有見效快、效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[16-18]。對(duì)RA患者應(yīng)用艾拉莫德治療后，能顯著降低IL-6、IL-8、M-CSF等的生成，其中M-CSF又能刺激單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)IL-6、IL-8等炎癥細(xì)胞因子的生存，引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)，因而艾拉莫德具有良好的抗炎作用[19-22]。馮佳等[23]探索艾拉莫德對(duì)RA患者外周血破骨細(xì)胞分化形成與破骨細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)艾拉莫德的應(yīng)用有助于抑制TRAP、CTSK、RANK、AP-1mRNA的表達(dá)，而且隨著艾拉莫德濃度的升高，抑制作用越明顯，對(duì)RA患者應(yīng)用艾拉莫德有助于通過(guò)抑制破骨細(xì)胞特異性基因表達(dá)來(lái)達(dá)到抑制破骨細(xì)胞分化增殖的效果，從而在一定程度上改善骨代謝。

該研究結(jié)果顯示：觀察組患者治療6個(gè)月后的炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP、COX-2、M-CSF水平均低于對(duì)照組，且骨代謝指標(biāo)中的N-MID、TPⅠNP、[25（OH）D]水平均高于對(duì)照組，β-CTX水平低于對(duì)照組（P<0.05）;與嚴(yán)雪征等[24]研究結(jié)果一致，嚴(yán)雪征認(rèn)為將甲氨蝶呤與艾拉莫德聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用能協(xié)同抵抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥反應(yīng)，更好發(fā)揮促進(jìn)骨形成、抵抗骨吸收作用。徐建萍等人[25]認(rèn)為甲氨蝶呤、艾拉莫德聯(lián)合物理療法有助于降低RA患者的RF、CRP、ESR水平緩解關(guān)節(jié)疼痛腫脹癥狀。將艾拉莫德與甲氨蝶呤聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用，能有效提高抗炎效果，緩解RA患者關(guān)節(jié)部位的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收，改善骨代謝，緩解關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀。兩藥的作用靶點(diǎn)不同，聯(lián)合用藥能起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的效果，協(xié)同抑制炎性因子，調(diào)節(jié)免疫力，改善骨代謝。該研究結(jié)果顯示：治療6個(gè)月后的炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP、COX-2、M-CSF濃度比較：觀察組分別為（4.7±0.4）pg/mL、（2.2±0.2）pg/mL、（4.1±0.5）mg/L、（10.1±1.0）pg/mL、（782±101）pg/mL，均低于對(duì)照組（P<0.05）;聯(lián)合用藥能顯著緩解患者的炎癥反應(yīng)，田軍偉等人[26]的研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德有助于提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療效果，其研究指出觀察組患者的TNF-α、IL-6、CRP、COX-2、M-CSF濃度分別為（5.48±1.36）pg/mL、（2.49±0.46）pg/mL、（12.69±4.18）mg/L、（12.61±2.49）pg/mL、（894±156）pg/mL，均明顯低于對(duì)照組患者（P<0.05）。與該研究結(jié)果相比可見，該組患者的炎癥因子水平更低，患者的炎癥反應(yīng)更為輕微，這可能與該組患者病情更為輕微、收治患者個(gè)體化因素、治療療程不同等有關(guān)，但總體而言，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤能明顯改善RA患者的炎癥反應(yīng)，緩解病情，為RA患者帶來(lái)福音，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎效果確切，促進(jìn)患者炎癥反應(yīng)的緩解，改善骨代謝，控制病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 李連菊，王京旭，李曉麗.艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2019，28（7）：63-65.

[2]? 王隆輝，劉圣星，陳榮， 等.甲氨蝶呤片聯(lián)合艾拉莫德片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2019， 35（3）：231-234.

[3]? 曹麗娜，殷寒秋，李朝虹， 等.艾拉莫德治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對(duì)骨代謝的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2018，38（22）：5500-5502.

[4]? 劉媛媛，沈海麗.艾拉莫德片聯(lián)合雷公藤多苷片治療活動(dòng)期老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（19）：2283-2286.

[5]? 戴璐，宋欣麗，邱肖明， 等.艾拉莫德聯(lián)合來(lái)氟米特治療中、重度老年活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2019，23（3）：73-77.

[6]? 莫美麗，唐東興，張?bào)蓿?等.甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，52（4）：245-248.

[7]? 金都，梁一民.艾拉莫德聯(lián)合甲氨喋呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及對(duì)類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率、糖皮質(zhì)激素受體水平的影響[J].中國(guó)臨床保健雜志，2019，22（2）：208-211.

[8]? 李思吟.艾拉莫德治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及對(duì)骨代謝的影響[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2018，13（3）：327-331.

[9]? 孫靜，張琨，吳麗萍， 等.甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].浙江醫(yī)學(xué)，2018， 40（20）：2273-2277.

[10]? 劉小軍，魏琴，馮艷廣， 等.艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國(guó)藥物與臨床，2013，13（11）：1453-1454.

[11]? 張?jiān)闯?，王峰，王威?yán)， 等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療新藥艾拉莫德[J].世界臨床藥物，2013，34（2）：65-69.

[12]? 趙文敏，姚冬云，霍河水，等.艾拉莫德治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2016，39（5）：450-452.

[13]? 任艷紅，董偉，柳華， 等.艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2017，28（32）：4530-4533.

[14]? 茍自明，張斌，杜永波， 等.布洛芬聯(lián)合艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2018，3（26）：43-44.

[15]? 孟巖，李明遠(yuǎn)，羅德梅， 等.艾拉莫德片聯(lián)合甲氨喋呤片治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（12）：1098-1101.

[16]? 王虹蕾.強(qiáng)克與艾拉莫德聯(lián)合治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[J].臨床醫(yī)學(xué)，2013，33（8）：36-38.

[17]? 張朝陽(yáng).艾拉莫德治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].甘肅醫(yī)藥，2018，37（6）：502-504.

[18]? 李娟，陳慶平，劉佳鈺， 等.艾拉莫德與甲氨蝶呤配伍治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎84例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2016，45（1）：120-121.

[19]? 孟德釬，潘文友，李鞠， 等.甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13（3）：137-141.

[20]? 何奕坤，楊光輝，鄭琪， 等.艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)病變的臨床觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（23）：152-154.

[21]? 馬超，李仿模，陳煒煒.艾拉莫德聯(lián)合甲氨喋呤治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)指標(biāo)分析[J].錦州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018， 39（5）：19-22.

[22]? 陳艷霞，蘇研，房向東， 等.系統(tǒng)評(píng)價(jià)艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015（18）：2572-2574，2582.

[23]? 馮佳，龔書識(shí)，夏燕， 等.艾拉莫德對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外周血破骨細(xì)胞分化及破骨細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2019，25（1）：97-102.

[24]? 嚴(yán)雪征，王鳳玲.艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清相關(guān)細(xì)胞因子及骨代謝的影響[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，34（2）：369-372.

[25]? 徐建萍，郭粉娥，岳曉琳，等.甲氨蝶呤、艾拉莫德聯(lián)合物理療法對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效及RF、ESR、CRP的影響觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2017，19（10）：1026-1030.

[26]? 田軍偉，陶鵬飛.艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清M-CSF、IL-6、IL-8及骨代謝的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2017，28（3）：391-394.

（收稿日期：2019-09-06）