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    水液相環(huán)境下布洛芬分子手性對映體轉(zhuǎn)變的機理

    2019-02-10 03:04:54姜春旭馬宏源楊曉翠王佐成
    復旦學報(自然科學版) 2019年6期
    關(guān)鍵詞:能壘映體過渡態(tài)

    潘 宇,李 冰,姜春旭,馬宏源,高 峰,楊曉翠,王佐成

    (1.白城師范學院 物理學院,吉林 白城 137000; 2.白城師范學院 傳媒學院,吉林 白城 137000;3.白城師范學院 機械工程學院,吉林 白城 137000)

    布洛芬(ibuprofen, IBU)是一種重要的手性藥,根據(jù)旋光作用的不同可分為左旋體(L-IBU)和右旋體(D-IBU),根據(jù)構(gòu)型的不同可分為S-型布洛芬(S-IBU)和R-型布洛芬(R-IBU).IBU具有解熱、抗炎和止痛等功效,可以治療強直和風濕等炎癥;D-IBU的藥理活性及安全性遠遠好于L-IBU;IBU在生命體內(nèi)可以緩慢地消旋[1-3].

    由于不同構(gòu)型的IBU具有不同的作用并且可以消旋,學者們對IBU的旋光異構(gòu)進行了系列研究.文獻[4-6]采用密度泛函理論的B3LYP方法和微擾理論的MP2方法,研究了IBU的旋光異構(gòu),結(jié)果表明,氣相IBU的旋光異構(gòu)有質(zhì)子以羰基氧、羧基和苯環(huán)聯(lián)合以及羰基與α-甲基聯(lián)合為橋4個反應通道,每個通道的決速步能壘都在280.0kJ·mol-1以上,氣相IBU分子具有非常好的穩(wěn)定性.2個水分子簇的催化使優(yōu)勢通道(羧基內(nèi)質(zhì)子遷移后,α-氫再以新羰基氧為橋遷移的通道)的決速步能壘降到150.0kJ·mol-1左右.文獻[7]采用密度泛函理論的B3LYP方法、微擾理論的MP2方法和自洽反應場理論的SMD模型,研究了水液相環(huán)境下氫氧根水分子簇催化IBU旋光異構(gòu),結(jié)果表明,IBU旋光異構(gòu)的決速步驟能壘在40.0kJ·mol-1左右,水液相環(huán)境下IBU可以較快地旋光異構(gòu).文獻[8-9]采用量子力學與分子力學組合的ONIOM方法,研究了限域在扶手椅型和螺旋手性SWCNT內(nèi)IBU分子的旋光異構(gòu),結(jié)果表明,孔徑較小的SWCNT(5,5)和SWCNT(6,4)對IBU分子的旋光異構(gòu)均具有限域催化作用,優(yōu)勢反應通道決速步驟能壘在240.0kJ·mol-1左右.文獻[10]采用量子力學與分子力學組合的ONIOM方法,研究了水與MOR分子篩復合環(huán)境下對IBU旋光異構(gòu)的共催化,結(jié)果表明,決速步驟能壘降到124.3kJ·mol-1左右.

    雖然人們在IBU旋光異構(gòu)領(lǐng)域做了大量的工作,但關(guān)于水液相環(huán)境下(水溶劑中)IBU的旋光異構(gòu)及手性對映體轉(zhuǎn)變的研究未見報道,人們對水溶劑中IBU分子旋光異構(gòu)及其手性對映體之間轉(zhuǎn)化機理的認識還是空白.文獻[11-12]采用色散校正密度泛函WB97X-D與微擾理論的MP2方法結(jié)合自洽反應場的SMD模型方法,研究了水溶劑環(huán)境下天冬氨酸和苯丙氨酸的手性對映體轉(zhuǎn)變,結(jié)果表明,經(jīng)過碳-碳鍵旋轉(zhuǎn)、碳-氧鍵旋轉(zhuǎn)、碳-氮旋轉(zhuǎn)、氨基翻轉(zhuǎn)和質(zhì)子遷移的一系列過渡態(tài),天冬氨酸和苯丙氨酸分子可以實現(xiàn)手性對映體轉(zhuǎn)變.基于此,本工作研究了水液相環(huán)境下IBU分子在2個主要通道上的手性對映體轉(zhuǎn)變機理,給出了IBU分子在生命體內(nèi)緩慢消旋以及手性對映體共存的原因.本工作對進一步研究其他溶劑及納米限域環(huán)境下IBU分子的手性對映體轉(zhuǎn)變也具有指導意義.

    1 研究與計算方法

    為較好地處理體系的分子間氫鍵并考慮到水溶劑效應,采用色散校正密度泛函的WB97X-D[13]和自洽反應場理論的SMD模型[14]方法,在SMD/WB97X-D/6-31++G(d,p)水平優(yōu)化標題反應的各個駐點.為對過渡態(tài)[15]的可靠性進行確認,在上述理論水平對過渡態(tài)做IRC(內(nèi)稟反應坐標)[16]計算.為獲得相對可信的反應過程勢能面并兼顧資源的有限性,采用微擾論的MP2[17]方法,在SMD/MP2/6-311++g(2df,pd)水平計算各駐點的單點能,用零點振動能校正和單點能之和作為駐點的總能.S-IBU分子與2個水分子簇[二聚水: (H2O)2]形成的反應物復合物,記作S-IBU·(H2O)2(l或m或n),l、m和n分別表示二聚水在S-IBU分子的右側(cè)、前面和后面,其他體系的表示形式相似.計算工作由Gaussian09[18]程序完成.

    2 結(jié)果與討論

    以文獻[4]氣相環(huán)境的IBU分子構(gòu)象為初始構(gòu)型,優(yōu)化的水液相環(huán)境下S-IBU及其手性對映體R-IBU的構(gòu)象見圖1.研究表明,水液相環(huán)境下S-IBU手性對映體轉(zhuǎn)變的優(yōu)勢反應通道是α-氫以羰基氧為橋遷移,可以分為α-氫直接以羰基氧為橋遷移和羧基內(nèi)氫遷移后α-氫再以新羰基氧為橋遷移兩個通道a與b.為了深刻揭示標題反應,說明標題反應是通過水分子簇作質(zhì)子遷移媒介實現(xiàn)的,分別研究了質(zhì)子直接遷移和水分子簇作質(zhì)子遷移媒介兩種情況,下面分別進行討論.

    圖1 水液相環(huán)境下IBU分子手性對映體的幾何構(gòu)型Fig.1 The geometries of chiral enantiomers for IBU molecule in water/liquid environment(b)與(a)為關(guān)于紙面垂直的平面鏡像對稱; (b)與(c)為關(guān)于紙面的鏡像對稱.

    2.1 質(zhì)子直接遷移,S-IBU手性轉(zhuǎn)變反應的前半程

    文獻[5-6]的研究表明,α-氫從α-碳向羰基氧遷移是決速步驟,為節(jié)省篇幅,本節(jié)只討論包含決速步驟的前半程.

    2.1.1 a通道第1基元

    a通道包含決速步驟的前半程是第1基元反應,本節(jié)只討論第1基元,反應歷程見圖2(a),反應勢能面剖面見圖3的a線.

    S-IBU經(jīng)過渡態(tài)a_TS1,實現(xiàn)了α-氫32H從α-碳12C向羰基氧31O的遷移,構(gòu)型異構(gòu)為第1中間體a_INT1.從S-IBU到a_TS1過程,12C—32H鍵從0.1095nm拉伸至0.1550nm,12C—16C鍵從0.1528nm拉伸至0.1550nm;反應活性中心骨架二面角16C—12C—4C—7C從124.63°變?yōu)?42.86°,骨架形變較明顯;非反應活性中心骨架二面角16C—12C—17C—31O和5C—4C—12C—16C分別從-13.23°和64.27°變?yōu)?2.96°和-3.82°,羧基繞C17—C12鍵以及R-基繞C4—C12鍵大幅度旋轉(zhuǎn).1個碳-氫鍵的大幅拉伸斷裂需要一定的能量,一個碳-碳鍵的小幅拉伸、活性中心骨架明顯的形變再加上兩個碳-碳鍵較大幅度的內(nèi)旋轉(zhuǎn)也需要一些能量,因此過渡態(tài)a_TS1產(chǎn)生了296.4kJ·mol-1的內(nèi)稟能壘.對于a_INT1,一方面結(jié)構(gòu)分析表明,4C、12C、16C、17C、30O和31O形成了6中心的離域大π鍵,應該比較穩(wěn)定,另一方面,由于32H從12C遷移到羰基氧31O,α-碳12C從sp3雜化變?yōu)閟p2雜化(從滿配狀態(tài)過渡到空配狀態(tài)),這又導致體系不穩(wěn)定,所以a_INT1是穩(wěn)定性稍差的中間體產(chǎn)物.

    2.1.2 b通道第1和第2基元

    b通道包含決速步驟的前半程是第1和第2基元反應,本節(jié)只討論第1和2基元,反應歷程見圖2(b),反應勢能面剖面見圖3的b線.

    首先,第1基元反應,S-IBU經(jīng)羧基內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移的過渡態(tài)b_S-TS1,實現(xiàn)了質(zhì)子33H從羥基氧30O向羰基氧31O的遷移,構(gòu)型異構(gòu)成第1中間體b_S-INT1.從S-IBU到b_S-TS1過程,30O—33H鍵從0.0971nm拉伸至0.1292nm斷裂,只是一個化學鍵的斷裂所需能量不是很高,b_S-TS1產(chǎn)生的能壘是140.2kJ·mol-1.結(jié)構(gòu)分析表明,b_S-INT1與S-IBU的構(gòu)型相比較,只是羧基上的氫原子位置不同,結(jié)構(gòu)很穩(wěn)定,在勢能面上的位置略高于S-IBU.

    圖2 S-IBU手性轉(zhuǎn)變反應的主要歷程Fig.2 The main process of chiral transition reaction of S-IBU

    圖3 S-IBU手性轉(zhuǎn)變反應主要過程的勢能面Fig.3 Potential energy surfaces of the main process of chiral transition reaction of S-IBU

    然后,第2基元反應,b_S-INT1經(jīng)過渡態(tài)b_TS2,實現(xiàn)了α-氫32H從α-碳12C向新羰基氧30O的遷移,構(gòu)型異構(gòu)為第2中間體b_INT2.從b_S-INT1到b_TS2過程,12C—32H鍵從0.1093nm拉伸至0.1540nm,12C—16C鍵從0.1531nm縮至0.1518nm;反應活性中心骨架二面角16C—12C—4C—7C從126.64°變?yōu)?46.30°.從b_S-INT1到b_TS2過程,C17—C12鍵沒有旋轉(zhuǎn),碳-氫鍵的拉伸和活性中心骨架的形變都小于從S-IBU到a_TS1過程,因此b_TS2產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘是286.7kJ·mol-1,小于a_TS1產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘.b_INT2的穩(wěn)定性不及a_INT1,原因是b_INT2的12C、16C、17C、30O和31O形成的是5中心的離域大π鍵,而a_INT1的4C、12C、16C、17C、30O和31O形成了6中心的離域大π鍵.

    水液相環(huán)境下分子間碰撞失活,反應活化能應取總包能壘(表觀能壘),從圖3可以看出,S-IBU手性轉(zhuǎn)變反應通道a和b沒有那個具有優(yōu)勢,在誤差允許的范圍內(nèi),總包能壘可以認為均是296.0kJ·mol-1.296.0kJ·mol-1遠遠高于質(zhì)子遷移的“極限能壘”167.00kJ·mol-1[19],這說明單依靠α-氫自己遷移,水液相環(huán)境下布洛芬分子不能消旋,手性對映體轉(zhuǎn)變也不能實現(xiàn).

    2.2 水分子簇作氫遷移媒介,S-IBU手性對映體轉(zhuǎn)變

    計算表明,對于質(zhì)子在α-碳和羰基氧之間以及羧基內(nèi)部的遷移,1個水分子的催化作用明顯小于2個水分子簇和3個水分子簇的催化作用,而3個水分子簇的催化作用并不比2個水分子簇的催化作用具有明顯優(yōu)勢.為節(jié)約篇幅,本工作只考察2個水分子簇催化的S-IBU分子手性對映體轉(zhuǎn)變.

    2.2.1 a通道

    反應歷程見圖4,反應過程的勢能剖面見圖5.

    第1基元反應: 首先,S-IBU的α-氫和31O與(H2O)2氫鍵作用形成反應復合物a_S-IBU·(H2O)2(m).而后,a_S-IBU·(H2O)2(m)經(jīng)3質(zhì)子協(xié)同遷移的過渡態(tài)a_TS1·(H2O)2(m),異構(gòu)成第1中間體復合物 a_INT1·(H2O)2(m).最后,a_INT1與(H2O)2(m)的分子間氫鍵解離,形成a_INT1和(H2O)2.S-IBU和(H2O)2形成a_S-IBU·(H2O)2(m)的氫鍵結(jié)合能是6.9kJ·mol-1,S-IBU和(H2O)2作用形成a_S-IBU·(H2O)2(m)的過程,伴隨著12C—14C和17C—12C右視逆時針旋轉(zhuǎn).a_INT1與(H2O)2(m)分子間的氫鍵解離能是24.8kJ·mol-1.從a_S-IBU·(H2O)2(m)到a_TS1·(H2O)2(m)過程,12C—32H、35O—38H和34O—36H鍵長分別從0.1093、0.0979和0.0977nm拉伸至0.1304、0.1549和0.1427nm斷裂,12C—16C鍵長從0.1529nm拉伸至0.1535nm,活性中心骨架二面角16C—12C—4C—7C從125.53°變?yōu)?37.67°,骨架形變不大;非反應活性中心骨架二面角16C—12C—17C—30O和5C—4C—12C—16C分別從-50.60°和-165.39°變?yōu)?5.49°和-154.62°,R-基繞4C—12C鍵以及羧基繞17C—12C鍵旋轉(zhuǎn).1個碳-氫鍵和2個氧-氫鍵的拉伸斷裂、1個碳-碳鍵的小幅拉伸、活性中心骨架的形變再加上2個碳-碳鍵的內(nèi)旋轉(zhuǎn)需要一定的能量.但此過程碳-氫鍵12C—32H的拉伸幅度、活性中心骨架的形變以及4C—12C鍵和17C—12C鍵的旋轉(zhuǎn)幅度遠小于從S-IBU到a_TS1過程對應的幾何參數(shù)的變化;a_TS1·(H2O)2(m)的8元環(huán)結(jié)構(gòu)氫鍵角12C—32H—35O、35O—38H—34O和34O—36H—31O分別是170.17°、166.31°和171.14°,均接近平角,a_TS1·(H2O)2(m)的8元環(huán)結(jié)構(gòu)共面程度也較好,a_TS1·(H2O)2(m)較穩(wěn)定.因此a_TS1·(H2O)2(m)產(chǎn)生的能壘是163.2kJ·mol-1,遠低于a_TS1產(chǎn)生的能壘.

    圖4 水分子簇催化的S-IBU分子在a通道的手性對映體轉(zhuǎn)變反應歷程Fig.4 Reaction process of chiral enantiomer transition of S-IBU catalyzed by water clusters in channel a

    圖5 水分子簇作氫遷移媒介,S-IBU分子在a通道手性對映體轉(zhuǎn)變反應的勢能面Fig.5 Potential energy surfaces of chiral enantiomer transition of S-IBU in channel a with water clusters as the H transfer carrier

    第2基元反應: a_INT1經(jīng)11C—1C鍵內(nèi)旋轉(zhuǎn)的過渡態(tài)a_TS2,構(gòu)象異構(gòu)成a_INT2.從a_INT1到 a_TS2過程,二面角13C—11C—1C—2C從89.62°變?yōu)?.00°,碳-碳鍵的內(nèi)旋轉(zhuǎn)并不需要很多能量,因此a_TS2產(chǎn)生的能壘是21.9kJ·mol-1.從a_INT1到a_INT2,二面角13C—11C—1C—2C從89.62°變?yōu)?0.07°,完成了除苯環(huán)以外的R-基的鏡像對稱異構(gòu).

    第3基元反應: a_INT2經(jīng)12C—4C鍵內(nèi)旋轉(zhuǎn)的過渡態(tài)a_TS3,構(gòu)象異構(gòu)成a_INT3.從a_INT2到a_TS3過程,二面角16C—12C—4C—3C從34.95°變?yōu)?0.61°,碳-碳鍵較小幅度的內(nèi)旋轉(zhuǎn)所需能量很少,a_TS3產(chǎn)生的能壘只有5.6kJ·mol-1.從a_INT2到a_INT3,二面角16C—12C—4C—3C從34.95°變?yōu)?35.20°,左視R-基順時針旋轉(zhuǎn)70.15°,這為(H2O)2作媒介,質(zhì)子32H在紙面里從質(zhì)子化羧基向α-碳遷移,實現(xiàn)S-IBU的手性對映體轉(zhuǎn)變創(chuàng)造了空間條件.

    第4基元反應: 首先,a_INT3的質(zhì)子化羧基上的氫與(H2O)2通過氫鍵作用,形成中間體反應物復合物a_INT3·(H2O)2(n),而后,a_INT3·(H2O)2(n)經(jīng)(H2O)2作質(zhì)子轉(zhuǎn)移媒介的過渡態(tài)a_TS4·(H2O)2(n),構(gòu)型異構(gòu)成為a_R-IBU·(H2O)2(n).a_INT3與(H2O)2結(jié)合成a_INT3·(H2O)2(n)的氫鍵能是24.6kJ·mol-1,a_R-IBU·(H2O)2(n)的a_R-IBU和(H2O)2(n) 的解離能是6.8kJ·mol-1.從a_INT3·(H2O)2(n)到a_TS4·(H2O)2(n)過程,31O—36H、34O—38H和35O—32H鍵長分別從0.0993、0.0981和0.0967nm拉伸至0.1061、0.1025和0.1343nm斷裂,此過程沒有碳-氫鍵拉伸斷裂,3個氧-氫鍵的拉伸幅度也遠小于從a_S-IBU·(H2O)2(m)到a_TS1·(H2O)2(m)過程化學鍵的拉伸,并且α-碳12C從sp2雜化轉(zhuǎn)變?yōu)閟p3(從空配狀態(tài)變?yōu)闈M配狀態(tài))釋放能量,因此,a_TS4·(H2O)2(n)產(chǎn)生的能壘是79.7kJ·mol-1,遠小于a_TS1·(H2O)2(m)產(chǎn)生的能壘.結(jié)構(gòu)分析表明,a_S-IBU·(H2O)2(m)和a_R-IBU·(H2O)2(n)鏡像對稱,a_S-IBU和a_R-IBU鏡像對稱,至此S-IBU在a通道上實現(xiàn)了手性對映體轉(zhuǎn)變.

    考慮到水液相環(huán)境下分子間碰撞失活,反應物(或中間體)與水分子簇形成氫鍵時釋放的能量不能做為下一級反應的資用能,反應的活化能應取內(nèi)稟能壘.從圖5可看出,水液相下水分子簇催化S-IBU分子在a通道手性對映體轉(zhuǎn)變反應的決速步驟是第二步,內(nèi)稟能壘是163.2kJ·mol-1.該能壘已經(jīng)略低于質(zhì)子遷移的“極限能壘”167.00kJ·mol-1[19],再考慮到溫度的漲落以及分子的頻繁碰撞,會有微量或痕量的左旋或右旋IBU消旋,說明水液相下水分子簇的催化可使IBU緩慢地實現(xiàn)手性對映體轉(zhuǎn)變.

    2.2.2 b通道

    反應歷程見圖6,反應過程的勢能剖面見圖7.

    第1基元反應: 首先,S-IBU的羧基與(H2O)2氫鍵作用形成反應物復合物b_S-IBU·(H2O)2(l).而后,b_S-IBU·(H2O)2(l)經(jīng)3質(zhì)子協(xié)同遷移的過渡態(tài)b_S-TS1·(H2O)2(l),異構(gòu)成中間體b_S-INT1·(H2O)2(l).b_S-INT1·(H2O)2(l)很穩(wěn)定,處在勢能剖面較深的位置.最后,b_S-INT1與(H2O)2(l)的分子間氫鍵解離,形成b_S-INT1和(H2O)2.S-IBU和(H2O)2形成b_S-IBU·(H2O)2(l)的結(jié)合能是21.6kJ·mol-1,b_S-INT1與(H2O)2(l)分子間的氫鍵解離能是27.2kJ·mol-1.從b_S-IBU·(H2O)2(l)到b_S-TS1·(H2O)2(l),30O—33H、34O—35H和39O—36H鍵長分別從0.1005、0.0982和0.0978nm拉伸至0.1510、0.1216和0.1030nm斷裂,1個氧-氫鍵的大幅拉伸斷裂和2個氧-氫鍵的小幅拉伸斷裂需要一定的能量.但此過程沒有碳-氫鍵拉伸斷裂;b_S-TS1·(H2O)2(l)的8元環(huán)結(jié)構(gòu)的氫鍵角30O—33H—34O、34O—35H—39O和39O—36H—31O分別是173.03°、166.25°和173.03°,均接近平角,結(jié)構(gòu)分析表明,b_S-TS1·(H2O)2(l)的8元環(huán)結(jié)構(gòu)共面程度很好,b_S-TS1·(H2O)2(l)較穩(wěn)定.因此b_S-TS1·(H2O)2(l)產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘要遠低于b_S-TS1產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘,是25.9kJ·mol-1,(H2O)2對此基元反應起到了極好的催化作用.

    第2基元反應: 此基元相似于a通道的第1基元,只做一般討論.

    首先,b_S-INT1的α-氫和30O與(H2O)2氫鍵作用,形成中間體復合物b_S-INT1·(H2O)2(m).而后,b_S-INT1·(H2O)2(m)經(jīng)過渡態(tài)b_TS2·(H2O)2(m),異構(gòu)成中間體復合物b_INT2·(H2O)2(m).最后,b_INT2與(H2O)2的分子間氫鍵解離,形成b_INT2和(H2O)2.b_S-INT1與(H2O)2(m)間的氫鍵結(jié)合能是19.4kJ·mol-1,b_INT2與(H2O)2(m)的氫鍵解離能是22.8kJ·mol-1.從b_S-INT1·(H2O)2(m)到b_TS2·(H2O)2(m)過程,12C—32H、34O—35H和37O—39H鍵長分別從0.1096、0.0979和0.0978nm拉伸至0.1299、0.1583和0.1472nm斷裂,活性中心骨架二面角16C—12C—4C—7C從127.58°變?yōu)?37.86°,骨架形變不大.1個碳-氫鍵和2個氧氫-鍵的拉伸斷裂,再加上骨架的形變,需要一定的能量.但結(jié)構(gòu)分析表明,b_TS2·(H2O)2(m)的8元環(huán)結(jié)構(gòu)的氫鍵角均接近平角,8元環(huán)結(jié)構(gòu)共面程度也很好,說明b_TS2·(H2O)2(m)相對比較穩(wěn)定.因此b_TS2·(H2O)2(m)產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘不十分高,是160.5kJ·mol-1.

    圖6 水分子簇作氫遷移媒介,S-IBU分子在b通道的手性對映體轉(zhuǎn)變反應歷程Fig.6 Reaction process of chiral enantiomer transition of S-IBU in channel b with water clusters as the H transfer carrier

    第3基元反應: 此基元相似于a通道的第3基元,b_INT2經(jīng)12C—4C鍵內(nèi)旋轉(zhuǎn)的過渡態(tài)b_TS3,構(gòu)象異構(gòu)成b_INT3.從b_INT2到b_TS3過程,二面角16C—12C—4C—5C從139.41°變?yōu)?9.50°,12C—4C鍵右視順時針內(nèi)旋轉(zhuǎn)49.91°,碳-碳鍵幅度不是很大的內(nèi)旋轉(zhuǎn)所需能量很少,b_TS3產(chǎn)生的能壘只有8.9kJ·mol-1.從b_INT2到b_INT3,二面角16C—12C—4C—5C從139.41°變?yōu)?139.34°,實現(xiàn)了R-基的對稱異構(gòu)(也可以說α-C、α-甲基和羧基集團實現(xiàn)了對稱異構(gòu)).

    第4基元反應: 此基元相似于a通道的第4基元.

    首先,b_INT3的質(zhì)子化羧基上的氫與(H2O)2氫鍵作用,形成中間體反應物復合物b_INT3·(H2O)2(n),而后,b_INT3·(H2O)2(n)經(jīng)(H2O)2作質(zhì)子轉(zhuǎn)移媒介的過渡態(tài)b_TS4·(H2O)2(n),構(gòu)型異構(gòu)成為b_R-INT4·(H2O)2(n).b_INT3與(H2O)2結(jié)合成b_INT3·(H2O)2(n)的氫鍵能是22.9kJ·mol-1,b_R-INT4和(H2O)2(n)的解離能是26.9kJ·mol-1.從b_INT3·(H2O)2(n)到b_TS4·(H2O)2(n)過程,30O—39H、37O—35H和34O—32H鍵長分別從0.0991、0.0981和0.0971nm拉伸至0.1047、0.1020和0.1362nm斷裂,此過程只是3個氧-氫鍵幅度不大的拉伸斷裂,所需能量不會很高,并且α-碳12C從sp2雜化轉(zhuǎn)變?yōu)閟p3(從空配狀態(tài)變?yōu)闈M配狀態(tài))釋放能量,因此,b_TS4·(H2O)2(n)產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘不高,只有80.7kJ·mol-1.結(jié)構(gòu)分析表明,b_R-INT4·(H2O)2(n)的α-碳12C變成了為sp3雜化,是穩(wěn)定的滿配狀態(tài),并且存在兩個較強的分子間氫鍵和兩個較弱的分子間氫鍵,因此,b_R-INT4·(H2O)2(n)很穩(wěn)定,處在勢能面的勢阱里.

    第5基元反應: 此基元相似于第1基元.

    圖7 水分子簇作氫遷移媒介,S-IBU分子在b通道手性對映體轉(zhuǎn)變反應的勢能面Fig.7 Potential energy surfaces of chiral enantiomer transition of S-IBU in channel b with water clusters as the H transfer carrier

    首先,b_R-INT4的羧基與(H2O)2氫鍵作用形成中間體反應復合物b_R-INT4·(H2O)2(l).而后,b_R-INT4·(H2O)2(l)經(jīng)3質(zhì)子協(xié)同遷移的過渡態(tài)b_TS5·(H2O)2(l),異構(gòu)成產(chǎn)物復合物b_R-IBU·(H2O)2(l).最后,b_R-IBU與(H2O)2(l)的分子間氫鍵解離,形成b_R-IBU和(H2O)2.結(jié)構(gòu)分析表明,b_R-IBU與S-IBU鏡像對稱,至此S-IBU在b通道實現(xiàn)了手性對映體轉(zhuǎn)變.b_R-INT4和(H2O)2形成b_S-IBU·(H2O)2(l)的氫鍵結(jié)合能是22.5kJ·mol-1,b_R-IBU·(H2O)2(l)與(H2O)2(l)分子間的氫鍵解離能是11.0kJ·mol-1.從b_R-INT4·(H2O)2(l)到b_R-TS5·(H2O)2(l)過程,31O—33H、37O—38H和34O—35H鍵長分別從0.1006、0.0983和0.0979nm拉伸至0.1325、0.1197和0.1103nm斷裂,1個氧-氫鍵的大幅拉伸斷裂和2個氧-氫鍵的小幅拉伸斷裂需要一定的能量.但此過程沒有碳-氫鍵拉伸斷裂,并且b_R-TS5·(H2O)2(l)的8元環(huán)結(jié)構(gòu)的3個氫鍵角分別是174.41°、164.08°和174.19°,均接近平角,8元環(huán)結(jié)構(gòu)共面程度也很好,b_R-TS5·(H2O)2(l)較穩(wěn)定.因此b_R-TS5·(H2O)2(l)產(chǎn)生的內(nèi)稟能壘很小,只有27.4kJ·mol-1.

    考慮到水液相環(huán)境下分子間碰撞失活,反應物(或中間體)與水分子簇形成氫鍵時釋放的能量不能做為下一級反應的可資用能,反應的活化能應取內(nèi)稟能壘(絕對能壘).從圖7可以看出,水液相環(huán)境下水分子簇催化的S-IBU分子在b通道手性對映體轉(zhuǎn)變反應的決速步驟是第二步,能壘是160.5kJ·mol-1.該能壘已經(jīng)略低于質(zhì)子遷移的“極限能壘”167.00kJ·mol-1[19],同于2.2.1,若再考慮到溫度的漲落以及分子的頻繁碰撞,會有微量或痕量的左旋或右旋IBU消旋,實現(xiàn)手性對映體轉(zhuǎn)變.

    3 結(jié) 論

    采用色散校正密度泛函的WB97X-D和微擾論的MP2方法結(jié)合自洽反應場理論的SMD模型方法,研究了水液相環(huán)境下布洛芬分子的手性對映體轉(zhuǎn)變,得到以下幾點結(jié)論:

    1. IBU分子經(jīng)過質(zhì)子遷移和碳-碳鍵旋轉(zhuǎn)的過渡態(tài)可以實現(xiàn)手性對映體轉(zhuǎn)變,反應有a和b兩個通道,a是α-氫只以羰基氧為橋遷移,b是羧基內(nèi)質(zhì)子遷移后α-氫再以新羰基氧為橋遷移.

    2. 單體S-IBU在a和b通道實現(xiàn)手性對映體轉(zhuǎn)變決速步的能壘分別是296.4和286.7kJ·mol-1,2個水分子簇作質(zhì)子遷移媒介時,在a和b通道實現(xiàn)手性對映體轉(zhuǎn)變決速步驟的能壘分別是163.2和160.5kJ·mol-1,分別由α-氫向羰基氧和羧基內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)以后α-氫向新羰基氧遷移的過渡態(tài)產(chǎn)生.

    結(jié)果表明: 水液相環(huán)境下,水分子簇的催化可使IBU緩慢的實現(xiàn)手性對映體轉(zhuǎn)變,說明了IBU在生命體內(nèi)可以緩慢地消旋及其手性對映體共存的原因.

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