酒精性肝病治療研究進(jìn)展

孫韜華，劉振勝，辛永寧

酒精性肝?。╝lcoholic liver disease，ALD）是長期大量飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，包括脂肪肝、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）、肝纖維化和肝硬化等。嚴(yán)重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細(xì)胞壞死，甚至引起肝功能衰竭。2018年，美國胃腸病學(xué)院（ACG）發(fā)布酒精性肝病診治臨床指南[1]，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組亦對酒精性肝病防治指南進(jìn)行了更新[2]。本文將結(jié)合指南對酒精性肝病治療方面最新研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

酒精性肝病的治療原則是：戒酒和營養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度，改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良和對癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥[2]。

1 戒酒

飲酒是ALD患者疾病進(jìn)展和長期預(yù)后的決定性因素，完全戒酒是治療各種ALD的基礎(chǔ)。巴氯芬可輔助戒酒，用于ALD患者安全性良好[1]；阿坎酸和口服納曲酮可改善酒精使用障礙患者的飲酒狀況，但與安慰劑相比，接受阿坎酸治療的患者焦慮、腹瀉和嘔吐的風(fēng)險更高；納曲酮治療的患者出現(xiàn)頭暈、惡心和嘔吐的風(fēng)險較高[3]；有嚴(yán)重戒斷癥狀者，可使用苯二氮卓類藥物[1，2]。除藥物外，也可使用行為干預(yù)的方法輔助戒酒。

2 營養(yǎng)支持

ALD患者需良好的營養(yǎng)支持，應(yīng)在戒酒的基礎(chǔ)上提供高蛋白、低脂飲食，并注意補(bǔ)充維生素B、維生素C、維生素K和葉酸等[2]。對于嚴(yán)重AH患者，每日攝入熱量＜21.5 kcal·kg-1的患者較高熱量攝入者病死率高，其日常蛋白質(zhì)攝入量應(yīng)為1.2～1.5 g·kg-1，熱量應(yīng)攝入 35 kcal·kg-1，需補(bǔ)充維生素B1和B族復(fù)合維生素，血漿代用品優(yōu)先選擇白蛋白[1]。此外，還應(yīng)根據(jù)病情需要補(bǔ)充鋅等微量元素，例如，多項(xiàng)研究表明，缺鋅與ALD的很多臨床癥狀密切相關(guān)，如肢端皮炎、厭食、夜視受損等[4]；低鋅與肝損傷進(jìn)展相關(guān)[5]；對酒精性肝硬化患者補(bǔ)充硫酸鋅可減輕酒精性肝硬化患者肝纖維化，改善肝功能，降低肝癌發(fā)病風(fēng)險[6，7]。

2.1 維生素D 酗酒是骨質(zhì)疏松的危險因素。據(jù)報(bào)道，ALD患者骨量減少者的比例為34%～48%，骨質(zhì)疏松者的比例為11%～36%[8]，90%酒精性肝硬化患者缺乏維生素 D（＜80 nmol/L）[9]。Savi et al[10]研究發(fā)現(xiàn)，酒精肝硬化患者維生素D水平較高者Child-Pugh評分較低。每日服用維生素D1000 IU，6個月內(nèi)Child-Pugh分級可顯著改善。

2.2 飲食油脂 在動物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，添加飽和長鏈脂肪酸（80-S氫化大豆甘油酯）有利于恢復(fù)腸道菌群平衡，減少小鼠ALD病損[11]?？煽捎停ǜ缓L鏈飽和脂肪酸）和中鏈甘油三酯（僅含中鏈飽和脂肪酸）可減輕酒精導(dǎo)致的肝損傷和新陳代謝紊亂[12]。飽和脂肪酸（牛油+中鏈甘油三酯油）飲食可對酒精導(dǎo)致的腸肝損傷起到保護(hù)作用，而非飽和脂肪酸（玉米油/亞麻油酸）會加劇損傷[13]。

2.3 支鏈氨基酸 在飲食中添加一種特定的氨基酸制劑可減少ALD小鼠肝組織脂肪蓄積，并減輕肝細(xì)胞線粒體功能障礙[14]。

3 治療藥物研發(fā)進(jìn)展

在2018年更新的酒精性肝病防治指南中，主要列舉了以下幾類藥物治療：①糖皮質(zhì)激素可改善重癥酒精性肝炎患者28 d生存率，但對 90 d和半年生存率改善效果不明顯；②美他多辛可加速酒精從血清中清除，有助于改善酒精中毒癥狀、酒精依賴以及行為異常，從而提高生存率；③S-腺苷蛋氨酸可以改善ALD患者的臨床癥狀和血清生物化學(xué)指標(biāo)。多烯磷脂酰膽堿可防止ALD患者組織學(xué)惡化的趨勢。甘草酸制劑、水飛薊素類和還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)。雙環(huán)醇治療也可改善酒精性肝損傷。ACG發(fā)布的指南指出，確切有效的治療方法是糖皮質(zhì)激素和營養(yǎng)支持，可能有效的藥物包括已酮可可堿、N- 乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine，NAC）和粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），同時明確指出腫瘤壞死因子α抑制劑、抗氧化劑混合物和維生素E、肝細(xì)胞分裂素（胰島素和胰高血糖素、合成類固醇）和丙硫氧嘧啶對AH無效。

除上述常規(guī)治療藥物外，國內(nèi)外針對ALD患者的治療進(jìn)行了許多新的研究和探索。

3.1 針對腸道微生物的治療 在正常情況下，腸內(nèi)微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素（lipopolysaccharide，LPS）只有極少量能通過門靜脈進(jìn)入肝臟，被肝臟清除。但飲酒破壞腸道上皮屏障，導(dǎo)致腸道滲透性增強(qiáng)，從而使進(jìn)入肝臟的LPS增多，LPS可通過激活TOLL樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）引發(fā)炎癥反應(yīng)。腸球菌的過度生長也會促進(jìn)ALD病情發(fā)展[15-17]。因此，腸道微生物群系在ALD發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。通過調(diào)節(jié)腸道微生物改善ALD是目前的研究熱點(diǎn)。

一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照研究[18]考察了酒精性肝硬化患者服用養(yǎng)樂多400的效果，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)樂多400可調(diào)節(jié)腸道菌群，改善肝功能。韓國紅參、漆酚（從漆樹科植物中提取的一種油）及益生菌（鼠李糖乳桿菌R0011和嗜酸乳桿菌R0052）可顯著降低ALD模型小鼠體內(nèi)的TLR4水平，改善酒精介導(dǎo)的脂肪變性，可作為抗ALD的潛在藥物[19]。以非吸收性抗生素（多粘菌素B和新霉素）修復(fù)腸內(nèi)微生態(tài)平衡可減輕模型小鼠ALD[20]。在ALD模型小鼠，腸道微生物群系的改變導(dǎo)致了膽汁酸的腸肝循環(huán)紊亂，腸內(nèi)膽汁酸受體活性降低，血漿膽汁酸增加[21，22]。給小鼠灌胃腸道專屬性膽汁酸受體激動劑fexaramine，可減輕酒精導(dǎo)致的肝損傷。一項(xiàng)考察利福昔明（一種機(jī)體難以吸收的抗生素，在腸道內(nèi)發(fā)揮廣譜抗菌作用）改善酒精性肝纖維化的隨機(jī)對照臨床研究正在進(jìn)行中[23]。評價富含抗-LPS抗體的超免疫牛初乳用于嚴(yán)重AH患者的安全性和有效性的隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究亦正在開展[24]。若此兩項(xiàng)研究能得到預(yù)期的結(jié)果，可能會為ALD的治療開辟出一條全新的治療路徑。

近期有研究表明[25]，長期飲酒可導(dǎo)致腸內(nèi)真菌生長異常（腐質(zhì)霉屬、鐮刀菌屬、曲霉屬顯著增加，而念珠菌屬減少），抑制這些細(xì)胞生長可減輕小鼠ALD病變特征，而敲除小鼠腸HIF-1α基因可誘導(dǎo)腸道微生態(tài)失調(diào)和屏障功能障礙，從而加劇酒精性肝病[26]。

3.2 針對免疫細(xì)胞的研究 肝臟枯氏細(xì)胞（Kupffer cells，KCs）、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞在ALD的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用[24]。但它們的作用具有多重性，例如，一方面，耗竭KCs可顯著減少ALD模型小鼠的肝損傷；另一方面，活化KCs能促進(jìn)肝部分切除后的肝臟再生[27，28]，意味著其在修復(fù)酒精導(dǎo)致的肝損傷過程中也有可能發(fā)揮作用。中性粒細(xì)胞的作用有些類似。因此，單純抑制免疫細(xì)胞的功能是不可取的，應(yīng)從恢復(fù)免疫細(xì)胞功能、避免過度的炎癥反應(yīng)入手，例如，選擇應(yīng)用可從骨髓動員中性粒細(xì)胞的G-CSF注射等。Singh et al[29]將46例嚴(yán)重酒精肝炎患者隨機(jī)分成兩組，一組接受標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合 G-CSF治療，另一組僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療。結(jié)果顯示，G-CSF可安全有效地改善重癥AH患者的肝功能，提高90 d生存率。之后，該團(tuán)隊(duì)考察了標(biāo)準(zhǔn)療法、標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合G-CSF和標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合G-CSF和NAC對于重癥AH患者的療效[30]，結(jié)果顯示應(yīng)用G-CSF組和G-CSF聯(lián)合NAC組90 d生存率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，G-CSF組終末期肝病模型（MELD）積分下降顯著高于標(biāo)準(zhǔn)療法組，而在G-CSF的基礎(chǔ)上加用NAC并未額外獲益。ACG指南將G-CSF列為治療AH可能有效的藥物，因而G-CSF的療效尚需進(jìn)一步考察。另有研究發(fā)現(xiàn)[31，32]，粘膜相關(guān)固定T細(xì)胞（mucosa-associated invariant T cells，MAIT）在重癥AH患者體內(nèi)數(shù)量減少，可能會導(dǎo)致患者的細(xì)菌感染風(fēng)險增加，MAIT細(xì)胞有可能成為治療酒精性肝疾病的一個新的靶點(diǎn)。

3.3 針對炎癥因子的研究 促炎細(xì)胞因子和趨化因子在ALD發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要的作用[33]。例如，白介素 -1（interleukin-1，IL-1）在肝功能障礙、細(xì)胞壞死和細(xì)胞凋亡以及產(chǎn)生可導(dǎo)致纖維化/肝硬化的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過程中均發(fā)揮作用[34]。動物實(shí)驗(yàn)表明，使用IL-1受體拮抗劑可明顯減弱ALD動物組織炎癥、脂肪變性及肝損傷。因此，IL-1受體拮抗劑有可能成為治療ALD的藥物[35]。目前，美國有兩項(xiàng)IL-1抑制劑用于AH的臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中，療效值得期待[24]。

3.4 針對miRNA的研究 KCs中的一種 miRNA-miRNA181b-3p及其靶標(biāo)輸入蛋白α5參與KCs中TLR4信號通路的調(diào)節(jié)，在ALD小鼠中表達(dá)異常[36]。一種分子量約為35KD的透明質(zhì)酸（HA35）可修復(fù)此種異常，對酒精導(dǎo)致的肝損傷和腸損傷有保護(hù)作用。miRNA-233對于ALD患者中性粒細(xì)胞浸潤起到重要的調(diào)節(jié)作用[37，38]。AH患者miRNA-182上調(diào)最明顯，在膽汁酸蓄積和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用[39]。分析認(rèn)為，miRNAs可作為治療肝臟疾病的一個新的靶點(diǎn)[40]。

3.5 中藥材提取物 諸多研究者從中藥材中提取有效物質(zhì)，開展ALD治療效果的研究。例如，從荔枝果肉中提取的酚醛樹脂可減輕ALD小鼠肝細(xì)胞線粒體功能紊亂[41]，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，緩解肝臟炎癥，從而減輕酒精性肝損傷。補(bǔ)充枸杞多糖可以通過抑制硬脂酰輔酶A脫氫酶1改善雌性小鼠酒精性肝損傷。玉木耳多糖可通過多種代謝通路對抗ALD，保護(hù)肝功能。此外，研究表明，柚皮苷、甘草酸、天麻素、白靈菇菌絲多糖、丹參、海藻寡糖等對ALD均有一定的調(diào)節(jié)作用。但目前上述研究均僅限于動物實(shí)驗(yàn)階段，在人體中的安全性及有效性仍屬未知。

ALD是世界性的難題，戒酒是最基本的治療措施，營養(yǎng)支持也非常重要。是否需要藥物治療，用哪些藥物進(jìn)行干預(yù)，則需根據(jù)患者病情，采取個體化治療。在ALD的臨床治療過程中應(yīng)注意，不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。此外，ALD患者肝臟常伴有肝纖維化的病理學(xué)改變，故應(yīng)重視抗肝纖維化治療。同時，應(yīng)積極處理酒精性肝硬化的并發(fā)癥，例如食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病和肝細(xì)胞癌等。

除藥物治療外，嚴(yán)重酒精性肝硬化患者可考慮接受肝移植。在美國，ALD已取代丙型肝炎，成為肝移植的主要原因?；颊咴诮邮芤浦睬埃柙u估戒酒狀態(tài)，還需對并發(fā)癥、營養(yǎng)狀況等進(jìn)行評估，而移植術(shù)后的康復(fù)追蹤，需精神學(xué)、心理學(xué)、移植團(tuán)隊(duì)等專家的共同參與。

為解決ALD這一難題，國內(nèi)外研究者不斷在探索疾病發(fā)生機(jī)制，開發(fā)新的動物模型和新的生物標(biāo)志物，追求更準(zhǔn)確的診斷技術(shù)。相信隨著對疾病認(rèn)識的提高，治療方法也會不斷發(fā)展，最終使更多患者獲益。