非酒精性脂肪性肝病分級(jí)分期管理研究進(jìn)展

蘇淑婷，鐘燕綜述，宓余強(qiáng)審校

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是最常見(jiàn)的慢性肝病之一，是導(dǎo)致心血管疾病、惡性腫瘤和肝病相關(guān)疾病發(fā)病率和死亡率提高的常見(jiàn)病因。亞洲成人NAFLD發(fā)病率為15%～30%[1]，我國(guó)經(jīng)濟(jì)較好的地區(qū)NAFLD檢出率約為10%～30%，肥胖者中NAFLD發(fā)病率高達(dá)63%～85%[2]。肝活檢是 NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不能作為篩查手段，因此識(shí)別患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行分級(jí)在NAFLD患者的管理中至關(guān)重要。NAFLD包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）兩種病理類型，NAFL和NASH在10～20年后進(jìn)展為肝硬化概率分別為2%～3%和15%～20%[3]。NAFLD患者可能處于 NAFL、NASH、NASH相關(guān)肝纖維化、肝硬化、肝癌等各疾病階段，即疾病的各期。不同階段患者的管理及治療目標(biāo)不同。目前，對(duì)NAFLD患者分級(jí)分期的研究很多，尚沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的分級(jí)分期方法指導(dǎo)臨床醫(yī)生有效管理NAFLD患者。本文通過(guò)整理NAFLD分級(jí)和病理分期的研究進(jìn)展，提出一個(gè)基于分級(jí)分期的綜合管理方法。目標(biāo)是幫助臨床醫(yī)生識(shí)別可能進(jìn)展的NAFLD患者，并且采取合適的方法對(duì)患者進(jìn)行管理。

1 NAFLD診斷、分級(jí)分期和隨訪監(jiān)測(cè)

1.1 NAFLD診斷和分級(jí)研究進(jìn)展 NAFLD的初步診斷首先依靠影像學(xué)檢查提示脂肪肝，繼而應(yīng)排除酒精、藥物等其他原因?qū)е碌母闻K脂肪變性。各指南對(duì)非酒精性的定義不同：歐洲肝病學(xué)會(huì)2016年指南[4，5]的定義為平均酒精使用男性小于30 g/d，女性小于20 g/d；亞太地區(qū)2006年指南的定義為平均乙醇攝入男性小于20 g/d、女性小于10 g/d。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)2017年指南[6]提出：對(duì)于影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝脂肪變的患者，排除其他病因后應(yīng)評(píng)估其肥胖、糖耐量異常、血脂異常等代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素。肝活檢是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但該指南并不建議對(duì)無(wú)肝病癥狀且肝功能正常的NAFLD患者行肝活檢。有研究提出：可以依據(jù)代謝綜合癥等危險(xiǎn)因素及一些無(wú)創(chuàng)檢查對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)，預(yù)測(cè)其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，決定是否行肝活檢及后續(xù)的管理[7]。

分級(jí)的方法還沒(méi)有明確的指南。年齡和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）增加、肝酶持續(xù)升高以及代謝綜合征（如血脂異常、糖耐量異常、高血壓）等風(fēng)險(xiǎn)因素都可以作為分級(jí)的依據(jù)[8]；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶血小板比率（APRI）、纖維化指數(shù)（FIB-4）和非酒精性脂肪肝纖維化評(píng)分（NFS）等無(wú)創(chuàng)評(píng)分系統(tǒng)有利于區(qū)分NAFLD患者中的高危人群，被一些研究者用于NAFLD的分級(jí)[8]；瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)Fibroscan可以直觀的測(cè)量肝衰減指數(shù)（CAP）和肝硬度（E），許多研究對(duì)這些值與肝臟纖維化程度的相關(guān)性進(jìn)行了分析，Rinella ME et al[7]認(rèn)為它們可作為危險(xiǎn)分級(jí)的指標(biāo)，具體臨界值還需進(jìn)一步研究明確。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21、細(xì)胞角蛋白18等血清學(xué)指標(biāo)作為分級(jí)指標(biāo)的可行性和臨界值還處于研究中。

依據(jù)各項(xiàng)指標(biāo)，可將NAFLD患者肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分為低、中、高三級(jí)。低風(fēng)險(xiǎn)組患者暫不考慮行肝活檢，定期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)程度；中風(fēng)險(xiǎn)組患者應(yīng)考慮行肝活檢；高風(fēng)險(xiǎn)組患者原則上必須行肝活檢以明確肝臟病變的程度。Paul Angulo認(rèn)為：年齡小于40歲、BMI小于29.9且無(wú)代謝綜合征為低風(fēng)險(xiǎn)組；年齡大于40歲、BMI大于29.9、有代謝綜合征為中風(fēng)險(xiǎn)組；肝功能異常的患者為高風(fēng)險(xiǎn)組。Castera L，et al[8]使用 APRI、FIB-4、NFS對(duì)NAFLD患者進(jìn)行了分級(jí)。依據(jù)CAP值和E值分級(jí)的臨界值參考各研究中纖維化分期的臨界值（表1、表2）。

表1 不同研究CAP值（dB/m）分級(jí)臨界值[9-14]

表2 不同研究E值（kPa）分級(jí)臨界值[15-20]

1.2 NAFLD分期 研究肝活檢是確定NAFLD分期的金標(biāo)準(zhǔn)。Rinella ME et al[7]參照NAS評(píng)分和肝纖維化分期，將NAFLD分為三期：Ⅰ期為單純肝細(xì)胞脂肪變性和NAFL患者；Ⅱ期為 NASH（NAS評(píng)分 ＞4分）和（或）纖維化分期S1-S3期的患者；Ⅲ期為纖維化分期S4期（包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化的患者。

1.3 隨訪和監(jiān)測(cè) 分級(jí)分期后，應(yīng)依照分級(jí)分期對(duì)NAFLD患者進(jìn)行生活干預(yù)、治療、隨訪監(jiān)測(cè)等方面的綜合管理。各指南對(duì)隨訪間隔時(shí)間及檢測(cè)項(xiàng)目的推薦有所不同。一般要綜合NAFLD嚴(yán)重程度、心血管及代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素及區(qū)域醫(yī)療水平等多種情況具體決定。依據(jù)2016年歐洲指南[4]的建議：低風(fēng)險(xiǎn)組及Ⅰ期患者每 2～3年隨訪1次，中、高風(fēng)險(xiǎn)組及Ⅱ期患者每年隨訪1次，Ⅲ期患者每6個(gè)月隨訪1次。隨訪時(shí)推薦監(jiān)測(cè)常規(guī)、血生化和纖維化等非侵襲性指標(biāo)，進(jìn)行代謝綜合癥、心血管系統(tǒng)疾病和腫瘤的相關(guān)評(píng)估；可根據(jù)患者情況，每5年復(fù)查1次肝活檢。中華醫(yī)學(xué)會(huì)2010年修訂的NAFLD診療指南[21]認(rèn)為：應(yīng)每6個(gè)月為NAFLD患者監(jiān)測(cè)BMI、腹圍、血壓、肝功能、血脂全項(xiàng)和血糖；每12個(gè)月行腹部超聲檢查；根據(jù)患者實(shí)際情況，進(jìn)行心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和惡性腫瘤、代謝綜合征器官病變的篩查；如果條件允許隨訪患者肝纖維化的情況。建議使用增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分（ELF評(píng)分）進(jìn)行進(jìn)展性肝纖維化的篩查：評(píng)分≥10.5的患者診斷為進(jìn)展性肝纖維化，評(píng)分＜10.5的患者定期進(jìn)行ELF評(píng)分[22]。

2 NAFLD分級(jí)分期管理

NAFLD管理包括健康管理、心理治療、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、腫瘤篩查、藥物及手術(shù)治療、隨訪監(jiān)測(cè)等方面。對(duì)所有NAFLD患者都應(yīng)進(jìn)行除藥物及手術(shù)治療外其他五個(gè)方面的管理。隨訪管理參照第一部分進(jìn)行。2017年美肝會(huì)指南[6]認(rèn)為：應(yīng)同時(shí)管理和治療NAFLD及其合并癥；無(wú)NASH及纖維化患者（即低風(fēng)險(xiǎn)組和Ⅰ期）預(yù)后較好；藥物治療一般限于肝活檢證實(shí)的NASH及纖維化患者（即Ⅱ期和Ⅲ期）。

2.1 低風(fēng)險(xiǎn)組及Ⅰ期NAFLD患者的管理 低風(fēng)險(xiǎn)組及Ⅰ期患者，10～15年內(nèi)出現(xiàn)腹水、食道及胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝病相關(guān)死亡等不良后果的風(fēng)險(xiǎn)并不高[23]。但部分患者存在肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等合并癥，這些患者發(fā)生心血管疾病和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。因此對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)組及Ⅰ期NAFLD患者的管理包括健康管理、心理治療、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、腫瘤篩查和隨訪監(jiān)測(cè)五個(gè)方面。

2.1.1 健康管理 接受健康管理意味著必須改變?cè)械纳盍?xí)慣，這對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)非常困難。讓患者突破生活習(xí)慣改變的生理和心理障礙是健康管理的第一步。制定切合實(shí)際的飲食運(yùn)動(dòng)計(jì)劃并定期跟進(jìn)是第二步?；颊邞?yīng)根據(jù)醫(yī)生的建議制定個(gè)體化飲食運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，確立一個(gè)目標(biāo)，并積極向醫(yī)生反饋?zhàn)约旱那闆r。（1）膳食指導(dǎo)膳食的主要原則為限制碳水化合物和脂肪攝入，采取低碳水化合物、低膽固醇、高纖維素和不飽和脂肪酸的飲食方案。相比普通的低熱量飲食，限制碳水化合物的低熱量飲食可更大程度的降低肝脂肪變性的程度[25]；一項(xiàng)納入12例NAFLD患者的6周交叉膳食干預(yù)試驗(yàn)指出：盡管體質(zhì)量沒(méi)有下降，與等熱量的低脂肪低碳水化合物飲食相比，富含纖維素和不飽和脂肪酸的地中海飲食能有效減輕肝脂肪變性的程度[26]。最新指南[7]推薦NAFLD患者每天攝入的總熱量為500～1000千卡。建議碳水化合物供能小于40%～45%，脂肪供能30%以下[27]。（2）運(yùn)動(dòng)管理不考慮體質(zhì)量減輕帶來(lái)的益處，規(guī)律運(yùn)動(dòng)能降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因[28]?？筛鶕?jù)患者情況選擇有氧運(yùn)動(dòng)、阻力運(yùn)動(dòng)或結(jié)合兩種運(yùn)動(dòng)形式。有研究提出：大于250分鐘/周的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與小于250分鐘/周的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度相比，有更顯著的代謝指標(biāo)和脂肪變程度的改善[29]。但2016年歐洲指南[4]推薦每周150-200分鐘中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)；認(rèn)為高強(qiáng)度鍛煉會(huì)影響運(yùn)動(dòng)治療依從性。（3）體質(zhì)量管理多項(xiàng)研究證實(shí)：減肥對(duì)減少脂肪變肝細(xì)胞和降低NAS評(píng)分大有裨益，體質(zhì)量小幅度下降可以減輕肝脂肪變性的程度；更大程度的減重（如行減肥手術(shù)）可實(shí)現(xiàn)NASH甚至纖維化的消退[30]。指南[4]推薦減重目標(biāo)為體質(zhì)量的7%～10%。

一項(xiàng)納入293位患者的前瞻性試驗(yàn)[31]研究了不同程度的減重對(duì)NASH患者組織學(xué)特征的影響。盡管只有30%患者減重＞體質(zhì)量5%，但這些患者活檢均有組織學(xué)改善。減重越多，患者炎癥消退率越高：減重＞體質(zhì)量10%的患者90%炎癥消退，減重體質(zhì)量7.00～9.99%的患者64%炎癥消退，減重體質(zhì)量5.00%～6.99%的患者26%炎癥消退。

減肥手術(shù)不僅可以減輕肝脂肪變的程度，而且對(duì)存在心血管疾病和腫瘤的患者的生存改善大有裨益。手術(shù)引起的腸道激素變化能獨(dú)立改善NASH的組織學(xué)特征[32]。但是，手術(shù)的適應(yīng)癥是肥胖而不是NAFLD。

2.1.2 心理治療 在醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)向生物—心理—社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的當(dāng)下，越來(lái)越多的醫(yī)療工作者開(kāi)始認(rèn)識(shí)和探討心理因素在疾病發(fā)生和進(jìn)展中的作用，心理治療在患者管理中的地位越來(lái)越重。多數(shù)NAFLD患者，尤其是低風(fēng)險(xiǎn)組和Ⅰ期患者因生活和工作不受影響而心存僥幸，認(rèn)為無(wú)需治療或不遵醫(yī)囑，導(dǎo)致不良后果。還有部分患者認(rèn)為NAFLD無(wú)特效藥且不易治愈，出現(xiàn)焦慮情緒。這些不良的心境都會(huì)影響患者的管理。對(duì)患者進(jìn)行疾病病因、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后宣教，消除其不良心理，才能實(shí)現(xiàn)更好的管理。心理治療更重要的是認(rèn)知行為治療（cognitive behavioral therapy，CBT）。Moscatiello S[33]對(duì) NAFLD 患者 CBT的研究表明：與單純生活干預(yù)的患者相比，接受CBT的患者體質(zhì)量減輕、胰島素敏感性改善和肝酶水平下降更為顯著。

2.1.3 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和腫瘤篩查 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)[34]建議：定期監(jiān)測(cè)NAFLD患者心電圖、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（MIT）、C反應(yīng)蛋白和血脂，結(jié)合患者年齡、吸煙史、動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管病變家族史、以及合并代謝綜合癥的情況，對(duì)其進(jìn)行全面評(píng)估。

韓國(guó)一項(xiàng)研究提出：NAFLD患者發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[35]。美國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)61868例接受肝移植的患者病因進(jìn)行了分析。提出：NASH相關(guān)的肝癌顯著增加，是美國(guó)患者肝癌肝移植的第二大病因[36]。因此，必須對(duì)NAFLD患者進(jìn)行結(jié)直腸腫瘤、肝癌及其他代謝綜合征相關(guān)腫瘤的篩查。NAFLD患者腫瘤篩查尚無(wú)臨床實(shí)踐指南，推薦使用現(xiàn)有腫瘤篩查的指南進(jìn)行。

2.2 中、高風(fēng)險(xiǎn)組和Ⅱ期患者的管理 對(duì)于中、高風(fēng)險(xiǎn)組和Ⅱ期患者，尤其是纖維化≥2期的患者，除進(jìn)行前述五項(xiàng)管理外，應(yīng)考慮藥物治療。治療的原則是：降低肝脂肪變程度、防治代謝疾病和心血管疾病，延緩疾病進(jìn)程。保肝藥物可以輔助延緩肝病進(jìn)展，但并不建議刻意的降酶治療。中、高風(fēng)險(xiǎn)組患者若CT或MRI提示肝硬化，管理同Ⅲ期患者。

一線治療藥物包括維生素E、胰島素增敏劑和ω-3多不飽和脂肪酸。維生素E指南推薦劑量是每天800IU[6]。長(zhǎng)期使用維生素可能增加前列腺癌和出血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)患者維生素可以減量到每天400 IU。胰島素增敏劑吡格列酮常規(guī)劑量每天30mg，對(duì)于肝活檢證實(shí)的NASH患者，無(wú)論是否合并2型糖尿病，吡格列酮均可改善肝臟病理組織學(xué)[7]，但吡格列酮存在體質(zhì)量增加、骨質(zhì)減少、水鈉潴留和膀胱癌等副作用。ω-3不飽和脂肪酸可降低血清及肝臟脂質(zhì)水平，用于治療NAFLD患者的高甘油三酯血癥。尚無(wú)數(shù)據(jù)表明其對(duì)NASH改善有效。藥物治療的時(shí)間尚不確定，歐洲指南[5]建議基線谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高患者治療六個(gè)月ALT水平未下降立即停藥，但對(duì)基線ALT水平不高的患者的治療時(shí)間未予推薦。奧貝膽酸、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α/δ雙重激動(dòng)劑GFT505、胰高血糖素樣肽-1等藥物正處于Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

2.3 Ⅲ期患者的管理 生活方式干預(yù)、心理治療、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、腫瘤篩查和隨訪監(jiān)測(cè)必不可少，不推薦為肥胖的Ⅲ期患者行減肥手術(shù)。指南[6]建議為肝硬化患者篩查食管靜脈曲張。藥物和手術(shù)治療是該期患者管理最重要的部分。治療原則包括：逆轉(zhuǎn)肝纖維化；去除導(dǎo)致疾病進(jìn)展的代謝及炎癥誘因；防治肝硬化的并發(fā)癥。

過(guò)去，肝硬化一直被認(rèn)為是一個(gè)不可逆的過(guò)程。然而，一項(xiàng)針對(duì)慢性乙型肝炎患者的研究表明：即使進(jìn)展到肝硬化階段，有效治療原發(fā)病仍然能夠逆轉(zhuǎn)纖維化。對(duì)肝纖維化動(dòng)態(tài)可逆性機(jī)制的研究促進(jìn)多種新的抗纖維化藥物的開(kāi)發(fā)，但是，目前尚沒(méi)有批準(zhǔn)逆轉(zhuǎn)NASH患者肝纖維化的特異性藥物?？官嚢彼嵫趸竼慰寺】贵w、半乳凝素-3抑制劑、趨化因子受體拮抗劑等正處于Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的藥物備受關(guān)注。

3 總結(jié)

NAFLD的危害及預(yù)后相差有別，識(shí)別具有肝纖維化進(jìn)展、肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及具有發(fā)生2型糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病等代謝相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的NAFLD患者十分重要，本文就此針對(duì)NAFLD進(jìn)行分期、分級(jí)管理綜述，已達(dá)到及早識(shí)別、有效監(jiān)測(cè)及診治進(jìn)展性NAFLD患者，最終減少、阻止終末事件發(fā)生的目的。尚存在的不足是：疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的方法無(wú)明確指南，所用的指標(biāo)及臨界值來(lái)源于文獻(xiàn)資料，可以指導(dǎo)初步分級(jí)，具體指標(biāo)和臨界值有待進(jìn)一步研究和探討明確。