酒精性肝炎的診斷與挑戰(zhàn)*

張 岱，王炳元

酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）是酒精相關(guān)肝臟疾病（alcohol-associated liver disease，ALD）中具有特征性改變的一個(gè)重要類型。常因短期內(nèi)過度飲酒導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死引起的一組臨床病理綜合征。主要表現(xiàn)為發(fā)熱，血清ALT、AST或GGT、TBIL升高，外周血中性粒細(xì)胞升高[1]。易感因素、持續(xù)時(shí)間和酒精消耗強(qiáng)度的不同，AH患者可能出現(xiàn)不同組織學(xué)階段病損共存。這種復(fù)雜的發(fā)病基礎(chǔ)和組織學(xué)所見導(dǎo)致AH患者臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜。重度AH具有非常高的短期病死率（3個(gè)月時(shí)為20%～50%），是臨床肝病中最致命的疾病之一[2]。所以，及時(shí)正確地診斷AH對(duì)臨床工作帶來巨大的挑戰(zhàn)。

1 飲酒方式和飲酒量

迄今，還沒有AH的診斷性測(cè)試，獲得準(zhǔn)確的飲酒史對(duì)診斷至關(guān)重要?；颊哌^度飲酒常常是隱蔽的，親友難以提供準(zhǔn)確的飲酒頻率和飲酒量。從患者那里獲得“準(zhǔn)確”飲酒方式可能更具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)榫凭蕾囌咄嬖谌烁穹至?，長期的被歧視和偶爾的自責(zé)，患者可能不會(huì)直率地提供真實(shí)的飲酒史和飲酒量，夸大戒酒時(shí)間，少報(bào)飲酒頻率和飲酒量。雖然導(dǎo)致AH的最小飲酒量未知，但常見的參數(shù)是，飲酒至少超過6個(gè)月（通常超過5年），女性飲酒＞40 g/d，男性飲酒＞60 g/d，黃疸發(fā)生前戒酒少于60 d[3]。這個(gè)時(shí)間點(diǎn)很重要，因?yàn)椴糠只颊呔驮\時(shí)家屬和患者均說明已戒酒，但很少去追問已經(jīng)戒酒多長時(shí)間。對(duì)于有戒酒病史者，醫(yī)生就更容易想到肝功能異常的其他原因，如非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）或病毒性肝炎等，耽誤了AH的及時(shí)治療。我們?cè)谂R床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，無論患者有無規(guī)律性的飲酒，短期內(nèi)（一般在2周內(nèi)）持續(xù)過量飲酒（超出患者正常飲酒量一倍以上），或間斷酗酒，也可發(fā)生AH的癥狀（如黃疸），甚至出現(xiàn)重癥AH的表現(xiàn)。

2 臨床表現(xiàn)

長期持續(xù)飲酒（超過5年以上），平均飲酒超過60 g/d的患者會(huì)發(fā)展成AFL，此時(shí)往往沒有特異性癥狀。平均飲酒100 g/d的人群更容易發(fā)生肝硬化，可能出現(xiàn)不同程度的腹脹、便次增多、肌少癥，以及肝掌、蜘蛛痣、男性乳房發(fā)育癥、肝脾腫大和腹水等。超過50%癥狀性AH患者表現(xiàn)為晚期肝病，幾乎所有的重癥AH患者已經(jīng)患有肝硬化[4]。而且，這些表現(xiàn)從重度酗酒到脂肪肝，再到組織學(xué)上的酒精性脂肪性肝炎的演變很少是線性加重的，可能因戒酒或減少酒精攝入而恢復(fù)，也可能因肥胖、病毒性肝炎和HIV感染而迅速進(jìn)展。這些并不能反映出AH特征性的改變。

肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、黃疸等先后出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)對(duì)AH的判斷更具特征性，當(dāng)然也更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)榘l(fā)熱、黃疸的鑒別診斷更復(fù)雜。肝區(qū)疼痛（包括叩痛）反映肝臟急性脂肪壞死，發(fā)熱（一般不超過38.5℃，不伴隨寒戰(zhàn)）代表炎癥反應(yīng)綜合征而非感染性，黃疸（不伴隨腹痛，不影響食欲，幾乎沒有瘙癢）往往反映肝臟炎癥導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁淤積。不及時(shí)治療，這些表現(xiàn)持續(xù)發(fā)展即可發(fā)生真正的感染（病原菌包括桿菌、球菌、真菌和病毒），甚至出現(xiàn)慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）和多臟器功能衰竭的表現(xiàn)。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

急性AH是以血清膽紅素＞正常上限3倍、50 IU/L＜AST＜400IU/L和 AST/ALT ＞1.5為特征的臨床綜合征[3]。除此之外，GGT升高很敏感，重癥AH患者有凝血功能異常（PT或INR延長或升高）。另外，還有外周血WBC升高（通常＜15×109/L），中性粒細(xì)胞升高（肝臟炎癥的募集）。增強(qiáng)肝纖維化試驗(yàn)（enhanced liver fibrosis test，ELF）和Fibro Test（FT）是比較好的評(píng)估早期或輕度ALD的無創(chuàng)篩選方法，ELF值低于10.5或FT值低于0.58，可以排除ALD患者有進(jìn)展性肝纖維化（Ishak評(píng)分為≥3，Metavir F≥2）的可能性，但仍需要進(jìn)一步的臨床研究和驗(yàn)證[5]。

在飲酒史不明確的輕度肝酶升高病例，有效的ALD/NAFLD指數(shù)可以幫助區(qū)分AH和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）[6]。其他血清學(xué)檢查需進(jìn)一步排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病和威爾遜病等。即使如此，臨床的誤診率仍然達(dá)到4%～46%[7]。細(xì)胞角蛋白-18片段在細(xì)胞凋亡和壞死后可被肝細(xì)胞釋放到血漿中，從而反映肝細(xì)胞的破壞。近年來，對(duì)經(jīng)活檢證實(shí)為AH患者進(jìn)行了血漿循環(huán)細(xì)胞角蛋白-18片段（M65和M30）水平的測(cè)定，顯示出良好的準(zhǔn)確性（曲線下面積0.84）[8]。這種AH特異性血清生物標(biāo)記物需要進(jìn)一步研究，但作為一種診斷工具，有可能進(jìn)一步削弱進(jìn)行肝活檢的必要。

4 影像學(xué)檢查

通過影像學(xué)（超聲或磁共振彈性成像）檢測(cè)評(píng)估肝臟硬度判斷肝纖維化，間接反映AH及其纖維化程度可能是一種有前途的診斷策略，但是炎癥、酗酒、飽餐后等也會(huì)增加肝臟硬度，導(dǎo)致檢測(cè)值升高。戒酒一定時(shí)間后肝臟的彈性可降低，對(duì)于AH的診斷和鑒別很重要[5]。瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）達(dá)到9.0 kPa的曲線下面積≥0.92，具有較高的陽性預(yù)測(cè)值，同時(shí)還能夠測(cè)定脂肪變的程度，TE同樣受炎癥、酗酒、飽餐的影響[9]。影像學(xué)對(duì)肝臟其他疾病還具有重要的鑒別診斷意義。

5 肝活檢

肝活檢不僅用于AH的確診和判斷預(yù)后，還可以排除10%～20%其它病因[10]。在臨床實(shí)踐中，常規(guī)肝活檢對(duì)AH患者具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)榇蠖鄶?shù)重癥AH患者有肝硬化，有些已經(jīng)存在門靜脈高壓和凝血功能紊亂（尤其是纖維蛋白原水平低和/或血小板＜50×109/ml），肝活檢可能有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。有腹水時(shí)肝活檢更會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，一般要求經(jīng)頸靜脈肝活檢的方法診斷AH，考慮到相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和成本，這種操作難以常規(guī)進(jìn)行[3]。

馬洛里-登克體（Mallory-Denk bodies）是酒精性脂肪性肝炎的典型組織學(xué)特征，但不是AH所獨(dú)有。它是胞質(zhì)包涵體，代表酒精損傷后細(xì)胞骨架的重排，其中主要成分是細(xì)胞角蛋白-18片段。AH其他組織學(xué)特征還包括巨大線粒體、膽汁淤積和以中性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤（有別于NAFLD，后者以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞為主）。

美國國家酗酒和與酒精中毒研究所資助的酒精性肝炎協(xié)會(huì)成員于2017年發(fā)表了酒精性脂肪性肝炎臨床診斷共識(shí)聲明[3]。AH的基本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：①黃疸發(fā)作在8周以內(nèi)；②在黃疸發(fā)作前，飲酒量持續(xù)超過40 g/d（女性）或60 g/d（男性），持續(xù)6個(gè)月或更長時(shí)間，戒酒時(shí)間少于60 d；③血清膽紅素＞正常上限3倍、AST＞50 IU/L和 AST/ALT＞1.5。

（1）確診的AH：①符合AH的基本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肝活檢證實(shí)。未來影像學(xué)技術(shù)和生物標(biāo)志物可能取代肝活檢，以明確診斷AH。

（2）可能的AH：①符合AH的基本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②無AH的混雜因素，包括免疫學(xué)指標(biāo)陰性（血清稀釋后 ANA ＜1：160 或 SMA ＜1：80），無代謝性疾病，30 d內(nèi)沒有發(fā)生膿毒癥和休克，沒有使用可卡因或其他潛在的引起DILI的其他藥物；③HBV、HCV或NASH陽性的患者通常不會(huì)以AH的發(fā)病規(guī)律出現(xiàn)。

（3）潛在的AH：①符合AH的基本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②有潛在的混雜因素，包括可能的缺血性肝炎（如嚴(yán)重的上消化道出血、低血壓或一周內(nèi)使用過可卡因）；③可能的DILI；④不確定的酒精使用評(píng)估（如患者否認(rèn)過量飲酒）；⑤不典型的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試結(jié)果（如AST＜50 U/ml或 ＞400 U/ml，AST/ALT 比值 ＜1.5），ANA＞1：160 或 SMA＞1：80。確認(rèn) AH 需要肝活檢。

這些定義為臨床決策提供了診斷指導(dǎo)，特別是在具有挑戰(zhàn)性的病例中。肝活檢的主要作用是解決臨床診斷的不確定性。但是，我國HBV、HCV或NASH陽性的患者中合并酗酒者很普遍，臨床鑒別有很大的難度，可能仍然需要肝活檢確診。

6 及時(shí)鑒別ACLF

由于黃疸、凝血功能異常和SIRS的存在，往往與ACLF相混淆。ACLF是肝病學(xué)中一個(gè)相對(duì)較新的概念，是肝硬化的一個(gè)較嚴(yán)重的并發(fā)癥。表現(xiàn)為迅速出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性失代償、多器官功能衰竭和短期內(nèi)高病死率[11]。雖然ACLF的病因在世界各地有所不同，但最近過量使用酒精是ACLF發(fā)病機(jī)制中常見的誘發(fā)因素。ACLF的診斷依據(jù)為：①極度乏力，有明顯消化道癥狀；②血清總膽紅素超出正常值上限10倍或每天上升≥17.1 μmol/L；③PTA≤40%，并排除其他原因者；④可有失代償性腹水；⑤伴或不伴肝性腦病。

酒精導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積表現(xiàn)為以直接膽紅素升高為主的膽紅素逐漸升高，大部分臨床醫(yī)生可以接受這樣的描述，而凝血酶原時(shí)間（PT）延長或INR升高和PTA≤40%總被認(rèn)為是肝衰竭的標(biāo)志。實(shí)際上，止血系統(tǒng)的所有組分在慢性肝病患者中可能處于不穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，包括血小板減少、低水平的凝血因子和凝血抑制劑、低水平的纖溶蛋白和高水平的內(nèi)皮衍生蛋白（如von Willebrand因子）等，都參與了肝病凝血和抗凝血、纖溶和抗纖溶的每一個(gè)瞬間，這是肝病特有的低水平狀態(tài)下的止血平衡[12，13]。這些復(fù)雜止血變化的凈效應(yīng)并不清楚，所以肝病患者常常同時(shí)出現(xiàn)黏膜出血和門脈系統(tǒng)血栓形成并存的現(xiàn)象。

幾乎所有的重癥AH患者都已經(jīng)是肝硬化，血清中抗菌天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)顯著減少，早期體內(nèi)大量炎癥介質(zhì)被激活，出現(xiàn)膽紅素和凝血功能的異常，但患者往往沒有明顯的乏力和食欲減退，也沒有明顯的出血傾向。此時(shí)，類固醇激素治療是基石?？刂撇涣嫉难装Y級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能促進(jìn)SIRS的發(fā)生，很容易出現(xiàn)ACLF的并發(fā)癥，迅速出現(xiàn)新發(fā)腹水、肝性腦病、消化道出血、細(xì)菌感染，或它們之間任意的組合[14]，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良結(jié)局。

7 AH的臨床診斷建議

（1）飲酒至少超過6個(gè)月（通常超過5年），女性飲酒＞40 g/d，男性飲酒＞60 g/d，黃疸發(fā)作前戒酒少于60 d；（2）已經(jīng)診斷肝硬化，近期出現(xiàn)明顯的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、黃疸等先后出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)，但沒有極度乏力和明顯的消化道癥狀，也沒有明顯的出血傾向；（3）血清膽紅素＞正常上限3倍、50 U/L＜AST＜400 U/L和 AST/ALT＞1.5，GGT 明顯升高。外周血WBC升高（通常＜15×109/L），中性粒細(xì)胞升高；（4）超聲彈性成像、磁共振彈性成像和瞬時(shí)彈性成像提示肝臟硬度明顯增加（如果有近60 d內(nèi)的對(duì)比結(jié)果，其陽性率更高）；（5）排除嗜肝病毒現(xiàn)癥感染、藥物和中毒性肝損傷、自身免疫性肝病、代謝性疾病、血液系統(tǒng)疾病和消化道出血等；（6）有條件時(shí)可增加以下兩項(xiàng)檢查，更具有確診的意義：血漿循環(huán)細(xì)胞角蛋白-18片段（M65和M30）升高；肝活檢提示脂肪變和纖維化外，馬洛里-登克體、巨大線粒體、膽汁淤積和以中性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤更傾向于AH。