嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎診療進(jìn)展

鄭 璞,譚煌英

鄭璞,北京醫(yī)院急診科 北京市 100005

譚煌英,中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科 北京市 100029

0 引言

嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis,EoE)是一種慢性的、由過敏原驅(qū)動(dòng)的、免疫介導(dǎo)的食道疾病[1,2].在歐美國家男性：女性患病率之比約為3：1,總患病率在10-57例/10萬人之間,在有相關(guān)癥狀的患者中更高[3,4].國內(nèi)尚未見到該病在中國病流行病學(xué)的相關(guān)報(bào)導(dǎo).其基本發(fā)病機(jī)制是：持續(xù)未被控制的食管慢性炎癥逐漸引發(fā)食管運(yùn)動(dòng)障礙、組織順應(yīng)性降低及纖維狹窄,從而引起吞咽困難及食物嵌塞的臨床表現(xiàn)[5,6].兒童主要表現(xiàn)為固態(tài)食物吞咽困難、食物嵌塞及因上述原因繼發(fā)的發(fā)育不良[5].成年人多表現(xiàn)為進(jìn)食困難、胸痛、食物反流、食物嵌塞[7].盡管我們對(duì)EoE的理解和認(rèn)識(shí)在逐步改善,但從癥狀出現(xiàn)到明確診斷仍有明顯延遲[8].診斷的延遲會(huì)給患者帶來不良后果,因?yàn)槭彻塥M窄形成的風(fēng)險(xiǎn)隨著診斷的延遲每年都在增加[5].這篇綜述的目的是提供一些關(guān)于EoE的診斷及治療的新進(jìn)展,以助于我們對(duì)EoE有一個(gè)更好的認(rèn)識(shí).

1 診斷

根據(jù)美國胃腸病學(xué)院EoE臨床指南2013版診斷標(biāo)準(zhǔn)：EoE是一種臨床-病理疾病,診斷時(shí)必須同時(shí)考慮臨床和病理信息,二者不可分割.EoE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)食管功能紊亂相關(guān)的癥狀;(2)食管活檢顯示以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥,其特征是嗜酸性粒細(xì)胞≥15/HPF;(3)黏膜嗜酸性粒細(xì)胞增多局限于食管,質(zhì)子泵抑制劑(protonpump inhibitors,PPI)試驗(yàn)治療后持續(xù)存在;(4)除外食管嗜酸性粒細(xì)胞增多的繼發(fā)原因;(5)治療(飲食剔除、局部皮質(zhì)激素)有效支持診斷,但非必需[9].

1.1 可視化檢查

1.1.1 普通內(nèi)窺鏡：通過內(nèi)窺鏡直接觀察食管管腔和黏膜不僅提供有用的診斷信息,而且使醫(yī)生能夠獲得食管活檢,以便明確診斷和疾病分層,確診后以EoE內(nèi)窺鏡參考評(píng)分來量化疾病分層.其主要評(píng)估指標(biāo)是：食管的水腫程度、滲出物多少、環(huán)裝裂隙及縱行裂隙數(shù)量、食管狹窄程度[10-12].目前的研究表明有42%的食管活檢中沒有足夠的固有層,導(dǎo)致明確是否存在上皮下纖維化困難,因此,建議最少取七塊中遠(yuǎn)段食管片段以明確是否存在食管上皮下纖維化.

1.1.2 經(jīng)鼻內(nèi)窺鏡(transnasal endoscopy,TNE)：TNE是一種最新的診斷工具,由于其安全性、成本效益、可行性和患者的偏好,臨床醫(yī)師可能會(huì)傾向于廣泛采用它[13].TNE在只使用表面麻醉的情況下可取得近端食道的活檢組織.在對(duì)中老年患者進(jìn)行的研究中表明,與使用標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡鉗進(jìn)行內(nèi)鏡檢查的同一受試者相比,黏膜活檢的總表面積沒有顯著差異[13].超過一半的患者更喜歡這種方法,但對(duì)診斷的準(zhǔn)確率上是否與普通內(nèi)窺鏡相似,需要在更大的隊(duì)列中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證.

1.1.3 食道造影：可以通過吞咽造影劑及X線檢查檢測EoE中的纖維狹窄變化[14].然而,因該病相對(duì)少見,需要尋找對(duì)該病熟悉的影像醫(yī)生對(duì)圖像進(jìn)行解讀,這可能存在一定困難.

1.1.4 內(nèi)鏡下管腔功能成像探針(endoscopic functional lumen imaging probe,FLIP)：評(píng)價(jià)EoE患者食管口徑和擴(kuò)張性的一種新的、被廣泛接受的內(nèi)鏡方法.FLIP使用高分辨率阻抗平面測量法來確定沿軸向食管橫截面的壓力和幾何變化[15,16].食管擴(kuò)張性降低也是小兒EoE病變的特征[6],其對(duì)早期診斷EoE并及時(shí)治療以防止病理性的組織重塑有積極意義,因此FLIP確立了其在EoE嚴(yán)重程度評(píng)估、疾病分層和治療反應(yīng)評(píng)估中的重要性.

1.2 侵入性較小的檢查 由于反復(fù)內(nèi)鏡取活檢具有侵入性,因此國外發(fā)明了一些診斷EoE和評(píng)估疾病活動(dòng)的微創(chuàng)方法.

1.2.1 細(xì)胞海綿(Cytosponge)：是一種被壓縮在可溶解的明膠膠囊中的繩系球形網(wǎng)狀海綿,患者吞下后,再通過繩子從口中取出.該方法制備的食管組織標(biāo)本安全、耐受性好,可用于組織病理學(xué)分析.細(xì)胞反應(yīng)性和組織學(xué)活性的敏感性和特異性分別為75%和86%[17,18].

1.2.2 食管管柱試驗(yàn)：類似于Cytosponge的操作方法,可捕獲粘附的管腔分泌物,但主要分析其中含有的嗜酸性粒細(xì)胞衍生的蛋白質(zhì),可反映EoE中的黏膜炎癥[19].

1.2.3 食道刷洗：包括內(nèi)鏡下食道刷洗和經(jīng)鼻胃管盲性食道刷洗[20,21],檢測刷洗液中嗜酸性粒細(xì)胞衍生神經(jīng)毒素(esophageal levels of eosinophil-derived neurotoxin EDN)的水平,對(duì)該病病情檢測同樣有一定意義.

1.2.4 食管黏膜電阻抗：測量食管黏膜表面的電阻抗是評(píng)估EoE疾病活動(dòng)的另一種新方法[22,23].黏膜阻抗探針檢測阻抗變化,被認(rèn)為與食管屏障功能缺陷有關(guān).黏膜阻抗與食管嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和EoE的嚴(yán)重程度成反比,從而能夠快速確定和監(jiān)測EoE的活動(dòng)[24].

1.3 潛在的生物標(biāo)志物 血清EoE相關(guān)細(xì)胞因子、趨化因子和血清蛋白等尚未證明其作為EoE的血清學(xué)生物標(biāo)志物的臨床實(shí)用性[25-27].研究發(fā)現(xiàn)EoE患者的外周血絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(AEC)升高,而血清嗜酸粒細(xì)胞過氧化物酶水平、血清嗜酸粒細(xì)胞過氧化物酶水平與AEC的比值較低,與食管嗜酸性粒細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān),因此被認(rèn)為是潛在的生物標(biāo)志物[28].多個(gè)食物特異性血清IgE抗體相關(guān)物與非特異性胃腸道癥狀的EoE兒童相關(guān),可能有希望用于EoE患者的分層[29].血清食管上皮特異性自身抗體,包括抗橋粒芯糖蛋白3(desmoglein,DSG3)IgG4和抗膠原XVII(anti-collagen XVII,NC16A)IgG4,在EoE患者明顯升高,其中抗NC16A IgG4,在接受局部皮質(zhì)類固醇治療后較前降低[30].這些新興的生物標(biāo)記物雖然有希望成為診斷的重要標(biāo)記物,但還需要更加詳實(shí)的的證據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證.

2 治療

目前還沒有被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)專門針對(duì)EoE治療的藥物.當(dāng)前EoE的治療主要是綜合性的治療包括：長期皮質(zhì)類固醇治療、PPI、飲食剔除治療、生活方式改變以及定期復(fù)查的內(nèi)鏡診斷和療效評(píng)估,必要時(shí)可通過內(nèi)鏡擴(kuò)張改善癥狀[31,32].還有一些生物制劑正在進(jìn)行臨床研究,包括dupilumab,一種針對(duì)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-13和IL-4受體α鏈的單克隆抗體[33].

2.1 皮質(zhì)激素 口服局部皮質(zhì)類固醇控制炎癥是EoE治療的主要方法之一[31].在美國,氟替卡松作為霧化吸入制劑和口服布地奈德粘性制劑是兩種最常用的治療EoE的局部皮質(zhì)類固醇[34].大量研究證明,局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇可抑制食管上皮性炎癥,改善黏膜屏障完整性和組織學(xué)重塑,從而改善食管直徑、擴(kuò)張性和食物嵌塞率[35,36].口服粘性布地奈德治療在兒童和青少年EoE中比丙酸氟替卡松有更好的內(nèi)鏡和組織學(xué)改善;這可能是由于口服粘性皮質(zhì)類固醇制劑有更好的食管黏膜沉積[37].在患有EoE的兒童中,長期維持劑量的霧化和吞咽氟替卡松被發(fā)現(xiàn)是安全的,并在組織炎癥、固有層纖維化、內(nèi)鏡特征和臨床癥狀方面取得了改善[36].最近,關(guān)于治療EoE的一項(xiàng)誘導(dǎo)-維持性皮質(zhì)類固醇方案被提出[38].在本方案中,對(duì)于成人EoE患者,1 d兩次給予1 mg布地奈德誘導(dǎo)治療2-4 wk,達(dá)到臨床療效后,予以1 d兩次0.25 mg的維持治療,如果患者持續(xù)6 mo以上深度緩解,包括臨床癥狀改善、內(nèi)鏡下炎癥緩解(完全沒有白色滲出物和水腫)、組織學(xué)炎癥緩解(嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值小于5個(gè)嗜酸性粒細(xì)每高倍視野),則可停止使用皮質(zhì)類固醇,使用該方案,只有9.4%的成年EoE患者在89 wk時(shí)獲得了深度緩解,同時(shí)有81.8%的患者在中位22.4 wk后出現(xiàn)EoE臨床反復(fù).在另一項(xiàng)研究中,成人EoE患者每隔1 d一次布地奈德0.25 mg維持劑量是無效[39].這些研究表明,EoE可能需要更高的皮質(zhì)類固醇維持治療劑量.在藥物不良反應(yīng)方面：在接受局部吞咽皮質(zhì)類固醇治療的患者中,約20%(0%-26%)出現(xiàn)無癥狀的食管念珠菌病[40];還有研究表明,大劑量吞咽局部丙酸氟替卡松或口服粘性布地奈德的兒童會(huì)出現(xiàn)腎上腺功能不全[41,42],所以定期監(jiān)測患者的腎上腺功能是有必要的.

2.2 PPI PPI是目前廣泛認(rèn)可的EoE一線治療藥物,PPI治療除了抑制酸性環(huán)境外,還能調(diào)節(jié)食管炎癥[43].最近一項(xiàng)33項(xiàng)研究的薈萃分析,包括619名有癥狀的EOE患者,證明PPI治療使60.8%患者獲得臨床癥狀的緩解,50.5%的患者獲得組織學(xué)的緩解[44].一項(xiàng)包括57名患兒的研究提示,初始接受1 mg/kg(最多40 mg)劑量1 d兩次,持續(xù)8 wk,之后每天1 mg/kg(最多40 mg)劑量1 d一次維持一年后,其中86%和70.1%的兒童分別獲得了臨床緩解和組織學(xué)緩解,且具有足夠的安全性[45],同一亞組中的12名兒童中的11名(91.6%)在第二個(gè)12 mo期間埃索美拉唑維持劑量進(jìn)一步降低至0.5 mg/kg每日一次的治療,其組織學(xué)緩解持續(xù)2年.雖然PPI存在一些副作用,包括腹瀉、腹痛、頭痛和蕁麻疹,但也是相對(duì)輕微和罕見的[45],目前認(rèn)為在初始治療時(shí)可能需要大劑量的誘導(dǎo)治療,以達(dá)到炎癥調(diào)節(jié)和黏膜屏障恢復(fù)的治療效果,之后將維持劑量減至最低有效劑量,盡量減少藥物不良反應(yīng).

2.3 飲食剔除治療 剔除食物源性抗原刺激對(duì)于實(shí)現(xiàn)EoE患者的組織學(xué)和臨床緩解是非常有效的[46],但患者的治療依從性是一個(gè)重大的挑戰(zhàn).有研究表明,要素飲食(包括人體所需易于消化的營養(yǎng)要素的化學(xué)精制食品)4 wk改善了88%的臨床癥狀,71%的患者獲得了組織學(xué)變化,黏膜屏障完整性得到改善,關(guān)鍵細(xì)胞因子如IL-13、IL-5和胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)的基因表達(dá)顯著降低[47,48].還有研究表明,通過要素飲食療法,88%的EoE患者的食管炎癥得到改善;通過六種飲食剔除(Six food rejection diets,TFED),(不包括牛奶、小麥、雞蛋、大豆、堅(jiān)果和海鮮),74%的食管炎癥得到改善;通過四種飲食剔除(four food rejection diets,TFED),(不包括牛奶、小麥、雞蛋和大豆)策略,64%的食管炎癥得到改善[49,50].一項(xiàng)包括1128名兒童和189名成年EoE患者進(jìn)行的33項(xiàng)研究的薈萃分析表明,要素飲食對(duì)90.8%的病例有效,SFED為72.1%,過敏試驗(yàn)指導(dǎo)下的飲食對(duì)45.5%的病例有效[46].通過皮刺試驗(yàn)和變應(yīng)原貼片試驗(yàn)進(jìn)行的過敏試驗(yàn)指導(dǎo)的選擇性飲食在成人EoE中的療效并不理想,因此通常并不推薦[51].雖然要素飲食,SFED或FFED被證明是有效的,但可能導(dǎo)致不必要的飲食限制,所以近期提出了一種新的飲食剔除策略.在一項(xiàng)多中心前瞻性臨床試驗(yàn)中,EoE患者實(shí)施2-4-6逐步飲食剔除策略,盡早確定了EoE的食物觸發(fā)因素,從而避免了不必要的飲食限制[52].簡單地說,患者首先開始兩種食物剔除飲食(two food rejection diets,TFED)排除了牛奶和含谷物的麩質(zhì).無應(yīng)答者按順序增加到FEED,額外排除了雞蛋和豆類,最終進(jìn)入SFED,排除了堅(jiān)果、魚類.每次飲食剔除治療持續(xù)6 wk,有43%的TFED組、60%同時(shí)接受TFED和FFED患者以及79%的接受三級(jí)飲食剔除治療的患者最終實(shí)現(xiàn)了EoE緩解[53].但也有人認(rèn)為,在6 wk試驗(yàn)后宣布飲食剔除治療失敗過早,當(dāng)飲食剔除治療延長到平均10 wk時(shí),組織學(xué)上最終可以觀察到飲食剔除治療的食管良性變化[53].

2.4 相關(guān)生物療法 QAX576,一種抗IL-13單克隆抗體,降低了食管嗜酸性粒細(xì)胞和EoE相關(guān)基因的表達(dá),但沒有顯著改善臨床癥狀[31].RPC4046,同樣是抗IL-13的單克隆抗體,降低了食管嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù),同時(shí)改善了EoE患者的內(nèi)鏡特征和吞咽困難,特別是類固醇難治性EoE患者[31].Dupilumab,一種針對(duì)IL-13和IL-4受體α鏈的抗體,最有可能成為EoE的所謂的孤兒藥物,在一項(xiàng)為期12周的Ⅱ期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中,對(duì)47例中度至重度EoE的成人患者進(jìn)行了600 mg皮下注射負(fù)荷劑量的Dupilumab,隨后每周300 mg皮下注射,治療第10 wk時(shí),Straumann吞咽困難儀評(píng)分降低了3點(diǎn)(45%改善率),安慰劑組的降低了1.3點(diǎn)(19%改善率),治療組的組織學(xué)緩解(總的上皮內(nèi)嗜酸細(xì)胞峰值計(jì)數(shù)ORE)較治療前降低了93%,而安慰劑組的ORE增加了14%,且治療組較安慰劑組食管擴(kuò)張性明顯改善[33].

2.5 內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療 如出現(xiàn)纖維狹窄、有吞咽困難癥狀的EoE可以通過緩慢、漸進(jìn)的內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療來緩解,且患者耐受性良好[54].在對(duì)845名接受了1820次擴(kuò)張的EoE患兒和成人進(jìn)行的薈萃分析中,臨床有效率為95%,并發(fā)癥發(fā)生率非常低(穿孔0.38%,出血0.05%,住院0.67%)[55],重復(fù)多次擴(kuò)張的預(yù)測因素是一個(gè)較小的食道直徑基線值,這些患者通常會(huì)在一年內(nèi)進(jìn)行第二次擴(kuò)張治療[54].

3 結(jié)論

EoE的最新研究進(jìn)展正在不斷改善我們的診斷和治療方法.目前的診斷仍然依賴于內(nèi)鏡下食管活檢的組織采集和組織病理學(xué)分析.建議內(nèi)鏡活檢需要更加深取一些,盡量包括固有層,才能更準(zhǔn)確地描述EoE嚴(yán)重程度.當(dāng)然目前也在研究一些相對(duì)無創(chuàng)性的診斷方法.目前被業(yè)界認(rèn)可的治療策略,包括利用飲食剔除以排除抗原刺激、皮質(zhì)類固醇以及PPI的治療,以控制組織炎癥和病理組織重塑,根據(jù)病情輕重可選擇單一或聯(lián)合治療,建議由飲食剔除治療開始逐步聯(lián)合PPI和/或激素治療.對(duì)于存在食管纖維狹窄的病人,內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療可以有不錯(cuò)的療效及安全性,但通過合適的藥物和去敏飲食療法是可以避免進(jìn)展到這一步的.Dupilumab是一種新興的治療EoE的藥物,有希望獲得孤兒藥物地位.鑒于EoE患者治療方案的復(fù)雜性且需要頻繁的隨訪,我們需要一種多模式、多學(xué)科合作的管理方法來為患者提供更好的服務(wù).