曲普瑞林治療中樞性性早熟的療效及對血清骨代謝指標(biāo)的影響

王貴蓮

宜春市人民醫(yī)院，江西 宜春 336000

中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)為促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH)依賴性性早熟，由于下丘腦分泌和釋放GnRH的量提前增加，性腺軸功能激活，性腺發(fā)育并分泌性激素，從而導(dǎo)致生殖器發(fā)育和第二性征出現(xiàn)。臨床治療CPP的常用藥物為醋酸曲普瑞林，可有效抑制下丘腦-垂體-促性腺軸的功能，調(diào)節(jié)骨齡生長速度，改善女童的成年身高，但雌激素持續(xù)時間對骨質(zhì)水平的影響還有待探討，本研究觀察曲普瑞林治療CPP的療效及對血清骨代謝指標(biāo)的影響，為臨床更有效的治療CPP患童提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年1月至2019年1月收治的CPP女童60例作為性早熟組，均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)《內(nèi)分泌遺傳代謝病癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》[1]中關(guān)于CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①8歲前乳房發(fā)育或10歲前出現(xiàn)初潮；②骨齡(bone age,BA)大于實際年齡2歲；③子宮附件彩超：子宮容積＞3mL，卵巢容積＞1mL，可見卵泡；④GnRH激發(fā)試驗中LH峰值＞5IU/L，LH峰值/FSH峰值＞0.6；⑤排除外周性性早熟如腎上腺疾病、性腺腫瘤、部分性性早熟。同期選擇生殖健康體檢正常且年齡相仿的未發(fā)育女童60例作為健康組。

1.2 治療方法治療前對兩組研究對象及家長進行生殖相關(guān)的健康教育，鼓勵女童健康飲食及適當(dāng)運動。性早熟組給予注射用曲普瑞林[輝凌(德國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20140123，規(guī)格：3.75mg/支]，初始治療劑量為100μg/kg，根據(jù)性征抑制及身高增長情況調(diào)整劑量，自第4個月起減量至60～80μg/kg，每4周肌肉注射1次，治療12～24個月。健康組女童不采取特殊治療。

1.3 觀察指標(biāo)性早熟組分別在治療前及治療12個月時，觀察患兒各指標(biāo)變化，包括：①第二性征指標(biāo)：用彩超診斷儀檢查女童的子宮，計算子宮體積(子宮體積：長×寬×厚×6÷π)，用Tanner分期表準(zhǔn)判定乳房發(fā)育分期；②激素水平：檢測患兒雌二醇(Estradiol,E2)水平，完善GnRH激發(fā)試驗，測定黃體生成素(luteotropic hormone,LH)的基值及峰值；③骨代謝指標(biāo)：用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測β-膠原降解產(chǎn)物(β-collagen specific sequences,β-CTx)、N端骨鈣素(N-MIDosteocalcin,N-MID)和25-羥維生素D3(25-(OH)2-VitD3)水平。健康組分別在首次生殖健康體檢及12個月隨訪體檢時觀察患兒的上述各指標(biāo)變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)分析；計量資料用()表示，組間對比用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間對比用χ2檢驗，檢驗標(biāo)準(zhǔn)ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組第二性征水平比較治療前性早熟組第二性征指標(biāo)均較健康組首次體檢高(P＜0.05)，治療后性早熟組各第二性征指標(biāo)均較治療前改善明顯(P＜0.05)，治療后性早熟組各第二性征指標(biāo)與健康組12個月體檢時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組第二性征水平比較(n=60)

表2 兩組激素水平比較(n=60)

表3 兩組骨代謝指標(biāo)水平比較(n=60)

2.2 兩組激素水平比較治療前性早熟組激素水平均較健康組首次體檢高(P＜0.05)，治療后性早熟各組激素水平較治療前改善明顯(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)水平比較治療前性早熟組N-MID指標(biāo)水平較健康組首次體檢高，β-CTx、25-(OH)2-VitD3水平較健康組首次體檢低(P＜0.05)，治療后性早熟組各骨代謝指標(biāo)水平均較治療前改善明顯(P＜0.05)，治療后性早熟組N-MID水平均較健康組12個月體檢低(P＜0.05)，β-CTx、25-(OH)2-VitD3水平較健康組12個月體檢高(P＜0.05)，見表3。

3 討論

GnRHa抑制劑(曲普瑞林)比天然的GnRH生物活性強，且半衰期較長，GnRH對垂體分泌的LH細胞去敏感，抑制LH細胞分泌，有研究表明[2]，GnRHa抑制劑(曲普瑞林)可有效抑制CPP患童第二性征發(fā)育，減緩生長發(fā)育速度，降低骨密度。

由于性腺內(nèi)分泌功能的促進，下丘腦分泌大量的GnRH，性腺發(fā)育并分泌性激素，其水平升高可促使生殖器快速發(fā)育，從而開始出現(xiàn)子宮體積及卵巢容積的改變。研究發(fā)現(xiàn)[3]，CPP經(jīng)醋酸曲普瑞林治療后GnRH的水平降低，使性腺軸生理功能顯著降低，性激素水平下降，出現(xiàn)現(xiàn)乳房回縮、乳核縮小或消失，患童子宮體積、卵巢容積均有不同程度縮小。本研究顯示，治療后性早熟組第二性征指標(biāo)、激素水平及生長發(fā)育指標(biāo)均較治療前改善明顯(P＜0.05)，且與健康組12個月體檢時的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，說明治療后性早熟組女童的第二性征、激素水平和生長發(fā)育明顯被抑制。

β-CTX是骨吸收標(biāo)志物，骨重建后血中可出現(xiàn)大量降解的中型膠原，釋放入血使β-CTX含量上升，β-CTx含量的增高反映了骨吸收程度、骨質(zhì)流失增加，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。N-MID由成骨細胞產(chǎn)生，可維持正常骨礦化，骨細胞活性越強，N-MID含量越高。CPP女童生長發(fā)育加快，所需的鈣及維生素D增加，可能導(dǎo)致鈣及維生素D攝入不足，因此25-(OH)2-VitD3水平降低。研究指出[4]，曲普瑞林治療后CPP女童血清骨代謝標(biāo)志物N-MID水平降低，β-CTx和25-(OH)2-VitD3水平升高。相關(guān)研究證實[5]，GnRHa治療CPP患童可抑制過度亢進的成骨細胞，對破骨細胞生理功能影響低。

綜上所述，曲普瑞林治療CPP女童不僅可以有效抑制性腺軸及性腺發(fā)育，還可以延緩骨齡成熟，改善血清骨代謝標(biāo)志物水平。