甜菜堿及其在臨床中的應(yīng)用

章文

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院/河南醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

0 引言

甜菜堿是一種天然物質(zhì)，廣泛分布在麥麩、小麥胚芽、菠菜、甜菜、微生物和水生無脊椎動物等動植物中，因為它看起來像甘氨酸，有三個額外的甲基，因此甜菜堿也被稱為三甲基甘氨酸。膳食甜菜堿的攝入是人體甜菜堿的重要來源，甜菜堿主要分布在腎臟、肝臟和大腦中。除了膳食攝入外，甜菜堿還可以在體內(nèi)由膽堿合成。甜菜堿的生理意義，一方面，甜菜堿作為甲基供體在甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）催化下，使同型半胱氨酸形成蛋氨酸，主要發(fā)生在肝臟和腎臟；另一方面，甜菜堿是基本的滲透保護劑，主要積聚在腎臟、肝臟和大腦的細胞中，在高滲透環(huán)境下保護細胞、蛋白質(zhì)和酶不受損害。

1 甜菜堿的生理功能

1.1 甜菜堿的滲透保護作用

高滲透可導(dǎo)致細胞內(nèi)水分流出體積減小，不利于細胞存活。因此，為了平衡高滲透和保護細胞免于萎縮或死亡，細胞需要積聚不同類型的滲透保護劑，如甜菜堿、?；撬?、山梨醇、無機鹽等等。甜菜堿與其他滲透保護劑相比，一方面能降低水分子溶解蛋白質(zhì)的能力，穩(wěn)定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；其次，甜菜堿可以增加細胞的細胞質(zhì)體積和含水量，以防止高滲條件下的脫水收縮。因此大量研究表明，小到細菌，大到脊椎動物，細胞都需要吸收甜菜堿作為滲透保護劑，當(dāng)組織處于高參狀態(tài)時，可以補充額外甜菜堿來對抗?jié)B透壓力。

1.2 甜菜堿作為甲基供體

甲基化是動物體內(nèi)必不可少的生化過程，如DNA和蛋白質(zhì)的甲基化等。甜菜堿作為甲基供體在甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）的作用下，向同型半胱氨酸轉(zhuǎn)甲基生成蛋氨酸和二甲基甘氨酸。類似地，依賴維生素B12的蛋氨酸合成酶(MS)也可以催化同型半胱氨酸與從5-甲基四氫葉酸供體獲得甲基形成蛋氨酸。這些過程儲存了蛋氨酸，解毒了同型半胱氨酸，是臨床治療疾病的基礎(chǔ)。二甲甘氨酸有兩個可用的甲基基團，可能降解為肌氨酸，最終降解為甘氨酸。蛋氨酸作為底物進入蛋氨酸循環(huán)，在蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶的作用下，生成s-腺苷蛋氨酸（SAM），SAM作為甲基化劑，去甲基化后轉(zhuǎn)化為s-同型半胱氨酸（SAH），一分子的SAH被水解成一分子同型半胱氨酸和一分子腺苷。此外同型半胱氨酸在依賴維生素B6的胱硫脒β-合成酶催化下，通過轉(zhuǎn)硫途徑生成胱硫醚。膳食甜菜堿作為甲基供體在各種含硫氨基酸的代謝均有重要影響作用。

2 甜菜堿的藥理作用

2.1 甜菜堿通過改善含硫氨基酸的代謝，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)

含硫氨基酸如同型半胱氨酸、蛋氨酸、SAM、SAH和半胱氨酸參與各種代謝途徑，包括谷胱甘肽合成和蛋白質(zhì)合成，以及各種甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。甜菜堿通過促進同型半胱氨酸形成蛋氨酸來直接影響同型半胱氨酸的濃度，減弱了同型半胱氨酸誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。同時甜菜堿將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，蛋氨酸在抗氧化作用中起著重要作用。

2.2 甜菜堿抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）通路，減少炎癥反應(yīng)

轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB（NF-κB）通路控制著許多與炎癥相關(guān)的基因，這些基因包括促炎細胞腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1β和白細胞介素23。甜菜堿通過抑制NF-κB信號通路而發(fā)揮抗炎作用。

2.3 甜菜堿抑制NLRP3炎癥小體激活，發(fā)揮抗炎作用

早期的研究表明甜菜堿可以直接增加肝細胞中血紅素氧合酶-1的表達水平，這種作用可以抑制NLRP3炎癥小體激活，從而保護肝臟免受脂多糖和d-半乳糖胺誘導(dǎo)的炎癥。近年來的研究表明，甜菜堿對果糖誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝模型NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白有明顯的抑制作用，且呈劑量依賴性，如NLRP3和成熟半胱天冬酶-1，以及包括白細胞介素1β的促炎細胞因子水平。

2.4 甜菜堿調(diào)節(jié)能量代謝的作用。

據(jù)報道，甜菜堿對脂質(zhì)代謝和糖代謝均有影響[1]。對脂質(zhì)代謝，甜菜堿使用可恢復(fù)脂質(zhì)合成和氧化之間的不平衡，有助于減輕脂肪堆積。對葡萄糖代謝，Mor gan的研究發(fā)現(xiàn)，甜菜堿補充可以改善非酒精性脂肪肝的胰島素途徑[2]，在另一個2型糖尿病的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，甜菜堿能夠降低胰島素抵抗，促進糖代謝。

2.5 甜菜堿減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和細胞凋亡

有報道稱高同型半胱氨酸可以誘導(dǎo)錯誤折疊的蛋白質(zhì)，最終導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)[3]，甜菜堿可以促進同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化成蛋氨酸，維持半胱氨酸水平，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。除了減輕應(yīng)激外，甜菜堿還抑制細胞凋亡。

3 甜菜堿在臨床中的應(yīng)用

研究表明，甜菜堿對人類各種疾病都有益處，如肥胖癥、糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病。

（1）在動物實驗中，膳食甜菜堿被證明對身體脂肪有積極的影響[4]。然而，很少有研究關(guān)注甜菜堿對人類肥胖的影響，甚至有些結(jié)果是矛盾的。目前的研究表明，血漿甜菜堿濃度與成年人體內(nèi)脂肪含量呈負相關(guān)；血漿中甜菜堿濃度越高，脂肪分布越好[5]。但是在Schwab and Faver o的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)甜菜堿的補充對身體成分的影響[6]。然而，在另一項來自Gao的研究中，對大量普通人群進行了分析，甜菜堿的攝入量越高，身體成分越好[7]。類似地，其他研究表明血漿甜菜堿濃度與人類非酒精性脂肪肝呈負相關(guān)，但是甜菜堿補充的結(jié)果有待討論。因此，為了獲得可靠的結(jié)果，需要更多的研究關(guān)注這一領(lǐng)域。

（2）許多動物研究表明甜菜堿與糖尿病密切相關(guān)。糖尿病導(dǎo)致血糖升高是由于糖代謝受損。血漿甜菜堿濃度是診斷人類糖尿病的不良預(yù)測因子[8]，血漿甜菜堿濃度可能與糖尿病并發(fā)癥有關(guān)，如微血管病變。研究表明，異常尿甜菜堿排泄與糖尿病密切相關(guān)[9]，但其診斷價值低于其他物質(zhì)，如膽堿和二甲基甘氨酸。目前，只有一項研究調(diào)查了甜菜堿對糖尿病的影響。因此，為了確定甜菜堿補充是否有效，今后將需要更系統(tǒng)的研究。

（3）許多研究發(fā)現(xiàn)，甜菜堿的攝入與癌癥有關(guān)，如乳腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)腸直腸癌和鼻咽癌。在這些研究中，較高的甜菜堿攝入量會降低患癌癥的風(fēng)險。此外，研究表明，食用膽堿和甜菜堿(100mg/天)可以降低11%的癌癥發(fā)病率。然而，在一些研究中，發(fā)現(xiàn)了矛盾的結(jié)果，例如Lee發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌與甜菜堿攝入之間沒有關(guān)聯(lián)。為了獲得可靠的結(jié)果，將需要開展大量對照試驗和前瞻性研究。

（4）最近一項研究表明，甜菜堿干預(yù)可以恢復(fù)高同型半胱氨酸引起的阿爾茨海默病，并減弱阿爾茨海默病患者的炎癥反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)進一步擴展了甜菜堿在人類疾病中的應(yīng)用范圍。

4 結(jié)論

本文綜述了甜菜堿作為滲透保護劑和甲基供體的主要生理作用，并且講述了甜菜堿的藥理作用。這些作用主要與保護含硫氨基酸代謝免受氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制NF-κB和NLRP3炎癥小體活性、調(diào)節(jié)能量代謝以及減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和細胞凋亡有關(guān)。盡管在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)了一些矛盾結(jié)果，但甜菜堿的效益需要更多更廣泛的臨床試驗來揭示，并確保甜菜堿的藥用價值。