超聲輻射碳酸鉀催化Knoevenagel反應(yīng)及4H-色烯的合成

曾育才，劉小玲，楊素珍，郭麗曼

（嘉應(yīng)學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境學(xué)院，廣東 梅州 514015）

色烯（chromene）學(xué)名苯并吡喃，是一類(lèi)天然有機(jī)化合物的基本骨架，很多色烯類(lèi)化合物具有廣泛的生物活性[1]，如抗微生物活性，在日用化學(xué)品專(zhuān)用助劑、個(gè)人護(hù)理用品等專(zhuān)用添加劑領(lǐng)域具有可參考性?；?-氨基-4H-色烯類(lèi)化合物（5）的蛋白質(zhì)激酶抑制劑等近年來(lái)文獻(xiàn)[2-4]已有報(bào)道。肉桂酸酯具有特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)，屬于高效、無(wú)害紫外吸收劑，在化妝品行業(yè)應(yīng)用廣泛[5]。合成色烯類(lèi)化合物常用方法之一是以水楊醛類(lèi)化合物與氰乙酸酯為原料，在有機(jī)堿催化下于有機(jī)溶劑中回流反應(yīng)得到，一般反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，產(chǎn)率較低。隨著新技術(shù)、新試劑及新體系的引入，特別是綠色化學(xué)的發(fā)展，該反應(yīng)獲得了許多新成果。如史達(dá)清等[6]用KF/Al2O3作催化劑于DMF溶劑中反應(yīng)1～2 h以88%最高產(chǎn)率合成了6種4H-色烯衍生物（5）。后來(lái)王香善等[7]采用三乙基芐基氯化銨作催化劑，在80 ℃水溶劑中反應(yīng)3～6 h得到化合物（5），最高產(chǎn)率達(dá)91%。本課題組曾以碳酸鉀[8]作催化劑，在40 ℃水溶劑中反應(yīng)40 min得（5），最高產(chǎn)率達(dá)94.2%。上述反應(yīng)過(guò)程一般認(rèn)為水楊醛與一分子氰基乙酸酯首先發(fā)生Knoevenagel縮合然后分子內(nèi)的酚羥基與氰基環(huán)合成2-亞氨基色烯，后者再與另一分子氰基乙酸酯進(jìn)行Michael加成反應(yīng)得到（5）。邊延江等[9]曾綜述了Knoevenagel縮合反應(yīng)研究的新進(jìn)展，包括微波、超聲波、固相合成、離子液體等新技術(shù)新試劑在該反應(yīng)中的應(yīng)用。近年來(lái)，圍繞新型綠色催化劑，如離子液體[10，11]、分子篩固載氟化鉀[12]、固載胍基強(qiáng)堿樹(shù)脂[13]、酸堿雙功能MgO/HMCM-22催化劑[14]、有序介孔胺化聚合物[15]等制備及其在Knoevenagel縮合反應(yīng)中的應(yīng)用研究獲得了較理想的成果。無(wú)溶劑[16]有機(jī)化學(xué)反應(yīng)特別在雜環(huán)化合物合成中應(yīng)用已成為綠色化學(xué)的一個(gè)研究方向。本課題組設(shè)想在無(wú)溶劑中，采用超聲波合成技術(shù)，以無(wú)水K2CO3作催化劑催化芳醛與氰基乙酸酯的Knoevenagel縮合反應(yīng)合成4H-色烯類(lèi)化合物，通過(guò)測(cè)定熔點(diǎn)、IR和1H NMR對(duì)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器與試劑

SK2510HP超聲波清洗器，上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司（工作頻率為59 kHz，最大功率為250 W，加熱功率為300 W，功率可調(diào)到40%～100%，設(shè)溫范圍為20～80 ℃，定時(shí)范圍為1～199 min）；X-6型顯微熔點(diǎn)檢測(cè)儀，北京泰克儀器有限公司；Avatar360傅里葉變換紅外光譜儀，美國(guó)尼高力儀器公司；400 Hz （VNMR system 400）核磁共振波譜儀，美國(guó)Varian公司。

苯甲醛，CP，廣州化學(xué)試劑廠；對(duì)二甲氨基苯甲醛，CP，天津市天新精細(xì)化工開(kāi)發(fā)中心；對(duì)氯苯甲醛、水楊醛、氰基乙酸乙酯和氰基乙酸甲酯，均為CP，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；5-溴水楊醛、5-氯水楊醛，均為CP，北京華威瑞科化工有限公司；無(wú)水碳酸鉀、95%乙醇，均為CP，廣東光華科技股份有限公司。

1.2 2-氰基肉桂酸酯（3）的合成

在25 mL圓底燒瓶中，分別加入10 mmol芳香醛、氰基乙酸酯，一定量無(wú)水碳酸鉀，置于超聲波清洗器的水浴中，調(diào)節(jié)超聲波功率、時(shí)間、溫度，按下啟動(dòng)按鈕超聲反應(yīng)，待反應(yīng)完畢，取出靜置過(guò)夜，加入約20 mL蒸餾水抽濾，固體用一定量的冰冷乙醇溶液（95%乙醇與蒸餾水的體積比為1∶2）洗滌，抽濾，晾干后稱(chēng)量，計(jì)算產(chǎn)率。2-氰基肉桂酸酯（3）的合成反應(yīng)式見(jiàn)圖1。

圖1 2-氰基肉桂酸酯（3）的合成反應(yīng)式Fig.1 Chemical equation for synthesis of 2-cyano-cinnamate （3）

1.3 4H-色烯（5）的合成

在25 mL圓底燒瓶中，依次加入10 mmol水楊醛，一定物質(zhì)的量的氰基乙酸酯，催化劑無(wú)水碳酸鉀，置于超聲波清洗器的水浴中，按設(shè)定調(diào)節(jié)超聲波功率、時(shí)間、溫度，按下啟動(dòng)按鈕超聲反應(yīng)，待反應(yīng)完畢，加入一定量冰冷的50%乙醇溶液抽濾，固體再用少量95%乙醇重結(jié)晶得純產(chǎn)品，計(jì)算產(chǎn)率。4H-色烯（5）的合成反應(yīng)式見(jiàn)圖2。

圖2 4H-色烯（5）的合成反應(yīng)式Fig.2 Chemical equation for synthesis of 4H-chromene （5）

2 結(jié)果與討論

2.1 優(yōu)化苯甲醛與氰基乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應(yīng)條件

通過(guò)單因素試驗(yàn)優(yōu)化苯甲醛與氰基乙酸乙酯（固定10 mmol）的Knoevenagel縮合反應(yīng)條件，探討超聲反應(yīng)時(shí)間、溫度、超聲波功率及催化劑無(wú)水碳酸鉀用量對(duì)合成2-氰基肉桂酸乙酯（3a）產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可知，固定催化劑無(wú)水碳酸鉀用量1 mmol和超聲波功率150 W，當(dāng)40 ℃超聲反應(yīng)30 min時(shí)目標(biāo)產(chǎn)率達(dá)86.7%；室溫超聲反應(yīng)30 min時(shí)目標(biāo)產(chǎn)率達(dá)到92.6%；延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間產(chǎn)率有所下降，提高反應(yīng)溫度到50 ℃時(shí)產(chǎn)率明顯下降到62.3% （表1序號(hào)1～6）。這可能是反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或反應(yīng)溫度太高造成反應(yīng)產(chǎn)物分解所致。不同的超聲波功率對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率也有一定影響，當(dāng)催化劑用量不變，較佳的溫度和時(shí)間條件下反應(yīng)，超聲波功率在100～150 W時(shí)產(chǎn)率達(dá)91.5%～92.6%，超聲波功率提高到200 W后，反應(yīng)產(chǎn)率有所下降（表1序號(hào)7～9）。在較佳超聲波功率、反應(yīng)溫度和時(shí)間條件下，催化劑無(wú)水碳酸鉀及其用量對(duì)反應(yīng)影響最為明顯（表1序號(hào)10～12），沒(méi)有無(wú)水碳酸鉀時(shí)反應(yīng)不能進(jìn)行，當(dāng)無(wú)水碳酸鉀用量為苯甲醛物質(zhì)的量5%時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率為47.8%，10%時(shí)產(chǎn)率最高達(dá)92.6%，此后無(wú)水碳酸鉀用量提高到15%時(shí)產(chǎn)率反而下降。

表1 優(yōu)化苯甲醛與氰基乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應(yīng)條件Tab.1 The optimized reaction condition for Knoevenagel condensation of benzaldehyde with ethyl cyanoacetate

2.2 不同反應(yīng)底物對(duì)合成產(chǎn)率的影響

在上述較佳反應(yīng)條件下，即固定反應(yīng)物芳醛和氰基乙酸酯的用量各為10 mmol、無(wú)水碳酸鉀1 mmol，超聲波功率150 W、室溫水浴超聲反應(yīng)30 min，考察不同反應(yīng)底物對(duì)合成目標(biāo)產(chǎn)物（3）產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 不同反應(yīng)底物對(duì)合成產(chǎn)率的影響Tab.2 Effects of reaction substrates on the yield

由表2可見(jiàn)，通過(guò)Knoevenagel反應(yīng)合成2-氰基肉桂酸酯（3），反應(yīng)物氰基乙酸甲酯比乙酯更有利于提高目標(biāo)產(chǎn)率，這可能與甲基比乙基推電子誘導(dǎo)效應(yīng)及其空間阻礙小，氰基乙酸甲酯的亞甲基活性較高有關(guān)；反應(yīng)物芳醛對(duì)位存在強(qiáng)供電子基團(tuán)（如Me2N-）時(shí)產(chǎn)率明顯下降，這是供電子基團(tuán)降低羰基碳正電性而不利于羰基親核加成所致，芳醛對(duì)位存在弱吸電子基但屬于鄰對(duì)位定位基（Cl-）時(shí)產(chǎn)率略有下降。當(dāng)用水楊醛與氰基乙酸乙酯在相同條件下反應(yīng)時(shí)卻意外地以89.8%的產(chǎn)率得到了2-氨基-4H-色烯衍生物（5a），其IR數(shù)據(jù)可見(jiàn)在3 437和3 312 cm-1處出現(xiàn)明顯的-NH2吸收峰，證明該產(chǎn)物不是2-氰基肉桂酸乙酯衍生物，進(jìn)一步經(jīng)1H NMR分析并與文獻(xiàn)對(duì)比確定是4-（1-乙氧基羰基-1-氰基甲基）-2-氨基-4H-色烯-3-甲酸乙酯。

2.3 水楊醛與氰基乙酸乙酯反應(yīng)合成2-氨基-4H-色烯衍生物的正交試驗(yàn)

為進(jìn)一步探討合成2-氨基-4H-色烯衍生物的較佳工藝，采用正交試驗(yàn)法優(yōu)化水楊醛與氰基乙酸乙酯反應(yīng)合成4H-色烯衍生物的工藝條件。結(jié)合本課題組前期的研究基礎(chǔ)，設(shè)定五因素即反應(yīng)物水楊醛與氰基乙酸乙酯摩爾比（n1∶n2） （A）、催化劑無(wú)水碳酸鉀用量（B）、超聲反應(yīng)時(shí)間（C）、超聲波功率（D）、反應(yīng)溫度（E）為影響反應(yīng)產(chǎn)率的主要因素，設(shè)計(jì)五因素四水平正交試驗(yàn)，正交因素水平設(shè)計(jì)見(jiàn)表3，正交試驗(yàn)方案及結(jié)果分析見(jiàn)表4。

從表4的結(jié)果可以看出，應(yīng)用超聲波合成法，以無(wú)水碳酸鉀作催化劑無(wú)溶劑合成4-（1-乙氧基羰基-1-氰基甲基）-2-氨基-4H-色烯-3-甲酸乙酯，在較寬工藝條件下合成產(chǎn)率都能達(dá)到81.6%～92%的高產(chǎn)率，反應(yīng)條件溫和，室溫、反應(yīng)時(shí)間短以及超聲功率較小，說(shuō)明超聲波合成方法對(duì)該反應(yīng)的優(yōu)越效果和可靠性。由極差分析結(jié)果可見(jiàn)，影響該反應(yīng)因素的主次順序?yàn)椋悍磻?yīng)溫度＞催化劑用量＞反應(yīng)物摩爾比＞反應(yīng)功率＞反應(yīng)時(shí)間。

表3 五因素四水平設(shè)計(jì)表Tab.3 Five factors and four levels of design

由正交試驗(yàn)平均產(chǎn)率結(jié)果分析可見(jiàn)，五個(gè)因素較優(yōu)組合為A2B1C3D4E2，即水楊醛用量為10 mmol基礎(chǔ)上反應(yīng)物摩爾比1∶2.25、無(wú)水碳酸鉀用量為水楊醛物質(zhì)的量的1%、超聲時(shí)間20 min、超聲波功率250 W、反應(yīng)溫度30 ℃。進(jìn)行三組平行試驗(yàn)驗(yàn)證最優(yōu)組合的可靠性，結(jié)果見(jiàn)表5。

表4 正交試驗(yàn)方案及結(jié)果分析表Tab.4 Scheme of orthogonal test and the result analysis

表5 正交試驗(yàn)最優(yōu)組合可靠性實(shí)驗(yàn)Tab.5 Reliability test of the optimum combination for the orthogonal test

從表5結(jié)果可見(jiàn)，平行試驗(yàn)結(jié)果重復(fù)性良好，平均產(chǎn)率較高達(dá)91.0%，與表4中最高產(chǎn)率92.0%相近（序號(hào)9），進(jìn)一步分析序號(hào)9實(shí)驗(yàn)條件與正交試驗(yàn)最優(yōu)組合除反應(yīng)物摩爾比不同外其他條件都一致。后者產(chǎn)率略高是由于反應(yīng)物酯的用量增加所致（芳醛與酯摩爾比1∶2.5），這符合化學(xué)反應(yīng)規(guī)律即反應(yīng)物用量增加有利于反應(yīng)產(chǎn)率提高，但產(chǎn)率提高并不明顯，因此正交試驗(yàn)結(jié)果可信。綜合分析得到合成5a較佳工藝條件為水楊醛與酯摩爾比1∶2.25、無(wú)水碳酸鉀用量為水楊醛物質(zhì)的量的1%、超聲波功率250 W、30 ℃水浴超聲反應(yīng)20 min，反應(yīng)后產(chǎn)物處理容易，產(chǎn)品純度高品質(zhì)好。

2.4 不同反應(yīng)底物合成2-氨基-4H-色烯衍生物

固定水楊醛或5-取代水楊醛用量為10 mmol，芳醛與氰基乙酸甲酯（或乙酯）的摩爾比為1∶2.25，無(wú)水碳酸鉀用量0.1mmol，超聲波功率250 W，30 ℃水浴超聲反應(yīng)20 min，考察不同反應(yīng)底物對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 不同反應(yīng)底物合成2-氨基-4H-色烯衍生物Tab.6 Synthesis of 2-amino-4H-chromene dervatives from different reaction substrates

從表6結(jié)果可見(jiàn)，水楊醛與氰基乙酸甲酯反應(yīng)產(chǎn)率為83.7%。5-溴（或氯）水楊醛分別與氰基乙酸乙酯或氰基乙酸甲酯反應(yīng)產(chǎn)率為72%～75.2%，這可能是5-溴（或氯）水楊醛是固體，無(wú)溶劑條件下與氰基乙酸酯反應(yīng)屬于非均相反應(yīng)影響反應(yīng)產(chǎn)率所致，當(dāng)加入少量（約2 mL） 95%乙醇溶液作溶劑，產(chǎn)率可明顯提高。本文嘗試用含推電子基取代水楊醛如4-甲氧基水楊醛或4-二甲基水楊醛與氰基乙酸酯在相同條件下反應(yīng)，但未得到任何固體產(chǎn)物。

2.5 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

所有合成產(chǎn)物都是已知物，測(cè)得的熔點(diǎn)（見(jiàn)表2和6）與文獻(xiàn)值（3b熔點(diǎn)未見(jiàn)文獻(xiàn)值）基本一致。IR和1H NMR（僅5a）數(shù)據(jù)如下：

產(chǎn)物（3a） IR（KBr壓片） σ/cm-1：2 980，2 940，2 224，1 726，1 607，1 573，1 447，1 466，1 446，1 256，1 207。

產(chǎn)物（3b） IR（KBr壓片） σ/cm-1：2 954，2 225，1 728，1 607，1 571.5，1 449，1 448，1 320，1 268，1 206。

產(chǎn)物（3c） IR（KBr壓片） σ/cm-1：2 987，2 930，2 210，1 705，1 612，1 528，1 571，1 446，1 276，1 228。

產(chǎn)物（3d） IR（KBr壓片） σ/cm-1：2 990，2 949，2 901，2 224，1 724，1 613，1 589，1 566，1 492，1 269，1 205。

產(chǎn)物（5a） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 437，3 312，2 989，2 921，2 248，1 734，1 677，1 635，1 524，1 485，1 462，1 418，1 368，1 297，1 226，1 196。1H NMR （溶劑：氘代氯仿）：δ=1.27～1.30 （t，3H，CH3），1.33～1.36 （t，3H，CH3），3.99 （d，1H，NH2，沒(méi)有氫鍵的H），4.23～4.27 （q，4H，2×CH2），4.72～4.73 （d，1H，NH2，有氫鍵的H），7.06～7.32 （m，4H，ArH）。

產(chǎn)物（5b） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 395，3 279，2 956，2 902，2 251，1 744，1 695，1 609，1 520，1 484，1 439，1 400，1 318，1 272，1 226。

產(chǎn)物（5c） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 418，3 312，2 982，2 250，1 737，1 688，1 622，1 523，1 475，1 415，1 370，1 292，1 227，1 196，1 163。

產(chǎn)物（5d） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 428，3 310，2 952，2 917，2 245，1 743，1 687，1 640，1 579，1 524，1 436，1 229，1 193。

產(chǎn)物（5e） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 413，3 308，2 982，2 938，2 250，1 736，1 687，1 621，1 586，1 523，1 480，1 370，1 289，1 227，1 197，1 165。

產(chǎn)物（5f） IR （KBr壓片） σ/cm-1：3 421，3 305，2 960，2 916，2 241，1 740，1 681，1 645，1 580，1 520， 1 438，1 225，1 189。

3 結(jié)論

超聲輻射下，無(wú)溶劑K2CO3催化不同芳醛與氰基乙酸酯反應(yīng)合成了4種2-氰基肉桂酸酯和6種4H-色烯衍生物。通過(guò)單因素試驗(yàn)探討了5個(gè)因素對(duì)合成2-氰基肉桂酸乙酯產(chǎn)率的影響，結(jié)果表明當(dāng)苯甲醛和氰基乙酸乙酯各10 mmol、碳酸鉀1 mmol、超聲功率150 W、室溫超聲反應(yīng)30 min得目標(biāo)產(chǎn)率3a可達(dá)92.6%，在上述較佳條件下，合成氰基乙酸甲酯的反應(yīng)產(chǎn)率（3b）達(dá)94.6%，對(duì)二甲基氨基苯甲醛的反應(yīng)產(chǎn)率（3c）明顯下降到59.9%，而水楊醛與氰基乙酸乙酯反應(yīng)則以89.8%產(chǎn)率得到4H-色烯衍生物（5a）。后者反應(yīng)條件進(jìn)一步用正交試驗(yàn)優(yōu)化表明：水楊醛與氰基乙酸乙酯摩爾比為1∶2.25，碳酸鉀1 mmol，超聲功率250 W，30 ℃水浴反應(yīng)20 min得5a平均產(chǎn)率達(dá)91.0%，用固態(tài)5-溴（或氯）水楊醛的反應(yīng)得相應(yīng)4H-色烯衍生物（5c～5f）產(chǎn)率約80%，而推電子基的取代水楊醛在相同條件下反應(yīng)則未得到任何固體產(chǎn)物。合成反應(yīng)工藝條件溫和、時(shí)間短、催化劑簡(jiǎn)單綠色環(huán)保，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單。