基于緩控釋技術(shù)制備布洛芬雙層片的研究及釋藥機(jī)制評(píng)價(jià)

孫曉飛，孫敬蒙，景嘯瀾，劉 璐，王 丹，張煒煜*

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長(zhǎng)春 130117；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院，長(zhǎng)春 130021)

布洛芬（Ibuprofen）為苯丙酸類非甾體類抗炎藥，溶解性差，屬BCSⅡ類藥物，半衰期較短，約為1.8～2.0 h，需給藥3～4次/d，且存在生物利用度低、服用劑量大等缺點(diǎn)。因此市售劑型多為緩釋制劑，但由于緩釋制劑起效慢，不能在短時(shí)間內(nèi)緩解癥狀，因此將其制備成速釋緩釋雙層片，速釋部分在給藥后迅速釋放有效劑量的藥物，在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度，迅速有效地緩解癥狀；緩釋部分以相對(duì)恒定的速率釋放剩余劑量的藥物，在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)維持有效血藥濃度，從而達(dá)到最優(yōu)化的治療效果。通過溶出度、釋放度研究?jī)?yōu)化布洛芬速釋緩釋雙層片處方，并進(jìn)行釋藥模型擬合。

1 儀器與材料

1.1 儀器 Agilent 1200 Series 高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫公司），PJ-3片劑四用儀（天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司），DP30A單沖壓片機(jī)（北京國(guó)藥龍立科技有限公司），UV5100型紫外-可見分光光度計(jì)（上海元析儀器有限公司），AR2140型電子天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司），KQ2200B型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司），HH.S21-Hi6電熱恒溫水浴鍋（北京市長(zhǎng)源實(shí)驗(yàn)設(shè)備廠）。

1.2 材料 布洛芬原料藥（批號(hào)：20130308）購(gòu)自山東新華制藥有限公司；布洛芬（批號(hào)：100179-201406）來自中國(guó)食品藥品檢定研究院；甲醇（色譜純）購(gòu)自美國(guó)Sigma公司；純凈水購(gòu)自哇哈哈集團(tuán)有限公司；HPMCK4M（藥用級(jí)，批號(hào)：130410）、HPMCK15M（ 批 號(hào)：130412）、HPMCk100M（ 藥用級(jí)，批號(hào)：130412） 、L-HPC（藥用級(jí)，批號(hào)：20140206）、乳糖（批號(hào)：20130531）、微晶纖維素（批號(hào)：20100602）、羧甲基淀粉鈉（藥用級(jí)，批號(hào)：130404）、預(yù)膠化淀粉（藥用級(jí)，批號(hào)：20110802）、糊精（藥用級(jí)，批號(hào)：20120411）、淀粉（藥用級(jí)，批號(hào)：20130105）、硬脂酸鎂（批號(hào)：130525）、聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30，批號(hào)：20130531）等均購(gòu)自安徽山河藥用輔料股份有限公司；PEG4000（藥用級(jí)，批號(hào)：20120801）、PEG6000（藥用級(jí)，批號(hào)：20130902）均購(gòu)自湖南爾康制藥股份有限公司；L-HPC（藥用級(jí)，批號(hào)：20140206）購(gòu)自上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，批號(hào)：140325）購(gòu)自上?？道噬锟萍加邢薰?。

2 試驗(yàn)方法

2.1 布洛芬速釋緩釋雙層片處方優(yōu)化研究

2.1.1 基于布洛芬速釋層溶出度優(yōu)化布洛芬速釋層處方研究

2.1.1.1 對(duì)制備方法進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖為填充劑、HPC用量為20%，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，用量為5%，硬脂酸鎂用量為1%；以溶出度為考察指標(biāo)，分別考察粉末直接壓片法、干法制粒壓片法、濕法制粒壓片法對(duì)溶出度的影響。結(jié)果如表1所示，速釋層3 min溶出度分別為58.87%、13.96%、63.12%，因此確定速釋層制備方法為干法制粒壓片法。

表1 制備方法對(duì)布洛芬速釋層溶出度的影響

2.1.1.2 對(duì)崩解劑種類進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖為填充劑、HPC用量為20%，崩解劑用量為5%，硬脂酸鎂用量為1%，分別考察崩解劑為CMS-Na、PVPP、CCNa、L-HPC時(shí)對(duì)溶出度的影響，如表2所示，溶出度大小為：PVPP＞CMS-Na＞L-HPC＞CCNa，即崩解劑定為PVPP。

表2 崩解劑種類對(duì)布洛芬溶出度的測(cè)定結(jié)果

2.1.1.3 對(duì)崩解劑用量進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖為填充劑，HPC用量為20%，崩解劑為PVPP，硬脂酸鎂的用量為1%，考察崩解劑用量為2%、3%、5%、7%、9%時(shí)對(duì)溶出度的影響，結(jié)果如表3所示，PVPP用量不同時(shí)，布洛芬速釋層3 min溶出度均大于75%，且用量為7%時(shí)溶出度最高，因此確定崩解劑PVPP用量為7%。

2.1.1.4 對(duì)干黏合劑種類進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖為填充劑，崩解劑為PVPP，用量為7%，干黏合劑用量為20%，硬脂酸鎂的用量為1%，考察干黏合劑為HPC、MCC、MC4M、MC15M、MC100M對(duì)溶出度的影響，結(jié)果如表4，布洛芬速釋層3 min溶出度均大于75%，根據(jù)溶出度大小確定干黏合劑為HPC。

2.1.1.5 對(duì)干黏合劑用量進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖為填充劑，崩解劑為PVPP，用量為7%，干黏合劑為HPC，硬脂酸鎂的用量為1%，分別考察HPC用量對(duì)溶出度的影響，結(jié)果如表5所示。干黏合劑用量分別為5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%時(shí)，布洛芬速釋層3 min溶出度分別為55.56%、62.46%、70.70%、72.89%、76.14%、78.99%、76.32%、69.71%，即干黏合劑用量為30%時(shí)速釋層溶出度最高，因此確定干黏合劑用量為30%。

表3 PVPP用量不同時(shí)布洛芬溶出度的測(cè)定結(jié)果

表4 干黏合劑對(duì)布洛芬速釋層溶出度的測(cè)定結(jié)果

2.1.1.6 對(duì)填充劑種類進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇崩解劑為PVPP，用量為7%，HPC用量為30%，硬脂酸鎂的用量為1%，考察填充劑種類對(duì)布洛芬速釋層溶出度的影響；結(jié)果見表6，當(dāng)填充劑為糊精時(shí)，3 min溶出度最高，符合規(guī)定，確定填充劑的種類為糊精。

2.1.2 基于布洛芬緩釋層釋放度優(yōu)化布洛芬緩釋層處方研究

2.1.2.1 對(duì)緩釋材料種類進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖、淀粉為填充劑，緩釋材料用量為18%，致孔劑為PVPK30，用量為5%，5%PVPk30～80%醇溶液為黏合劑，分別考察不同緩釋材料對(duì)布洛芬緩釋層釋放度的影響。結(jié)果如圖1所示，殼聚糖、海藻酸鈉、黃原膠為緩釋材料易發(fā)生突釋行為，乙基纖維素為緩釋材料導(dǎo)致藥物釋放不出來，HPMCk15M更接近緩釋層釋放標(biāo)準(zhǔn)，所以確定緩釋材料為HPMC。

表6 填充劑種類不同時(shí)對(duì)布洛芬溶出度的測(cè)定結(jié)果

2.1.2.2 對(duì)緩釋材料用量進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖、淀粉為填充劑，致孔劑為PVPk30，用量為5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液為黏合劑，考察緩釋材料不同用量對(duì)釋放度的影響。結(jié)果如圖2所示，HPMCk15M用量分別為9%、12%、15%時(shí)發(fā)生突釋行為，用量為24%時(shí)藥物釋放不完全，HPMCk15用量為21%時(shí)，更接近緩釋層釋放標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.2.3 對(duì)致孔劑種類進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖、淀粉為填充劑，緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑用量為5%，5%PVPk30-80%醇溶液為黏合劑，考察致孔劑的種類對(duì)釋放度的影響。如圖3所示，PEG6000、乳糖、SDS為致孔劑作用不太明顯，PVPk30作為致孔劑聯(lián)合緩釋材料HPMCk15M接近緩釋層釋放標(biāo)準(zhǔn)，所以致孔劑為PVPk30。

圖1 緩釋材料種類考察結(jié)果圖

圖2 緩釋材料用量考察結(jié)果圖

2.1.2.4 對(duì)致孔劑用量進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇乳糖、淀粉為填充劑，緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑為PVPk30，5%PVPk30～80%乙醇溶液為黏合劑，分別考察致孔劑用量為0、3%、5%、7%、9%對(duì)釋放度的影響，確定致孔劑的用量。

圖3 致孔劑種類考察結(jié)果圖

2.1.2.5 對(duì)填充劑種類進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑為PVPk30，用量為5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液為黏合劑，考察填充劑的種類對(duì)釋放度的影響。結(jié)果如圖5所示，填充劑為淀粉、糊精、微晶纖維素時(shí)，均對(duì)緩釋層釋放起抑制作用，乳糖用量過大時(shí)，致孔劑作用顯著，預(yù)膠化淀粉為填充劑緩釋層釋放更加接近緩釋釋放標(biāo)準(zhǔn)，但是預(yù)膠化淀粉作為填充劑制備的緩釋顆粒較松，根據(jù)前期基礎(chǔ)，考察淀粉和乳糖作為填充劑之間的比例。

圖4 致孔劑用量考察結(jié)果圖

圖5 填充劑種類考察結(jié)果圖

2.1.2.6 對(duì)填充劑混合物比例進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑為PVPk30，用量為5%，5%PVPk30～80%乙醇溶液為黏合劑，分別考察乳糖和淀粉混合物的比為1：1、2：1、3：1、淀粉和乳糖混合物的比為2：1、3：1時(shí)對(duì)釋放度的影響，如圖6，乳糖和淀粉混合物比1：1時(shí)，更接近緩釋釋放標(biāo)準(zhǔn)，所以填充劑為乳糖和淀粉混合物比1：1。

2.1.2.7 對(duì)黏合劑種類進(jìn)行考察 根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇填充劑乳糖和淀粉混合物的比為1：1，緩釋材料為HPMCk15M，用量為21%，致孔劑為PVPk30，用量為5%，考察黏合劑種類對(duì)釋放度的影響。如圖7所示，黏合劑種類為1%HPMCK4M水溶液，所制備的顆粒較硬、黏篩，不宜制成片劑；黏合劑為10%PEG6000～80%醇溶液時(shí)，6 h釋放過于緩慢且12 h釋放不足90%；黏合劑為1%EC～95%醇溶液時(shí)，6 h釋放較快但12 h釋放不足90%，所以黏合劑為5%PVPK30～80%醇溶液。

2.2 布洛芬速釋緩釋雙層片釋藥機(jī)理的初步研究 藥物釋放速率和釋放量的可控性是緩控釋技術(shù)所要實(shí)現(xiàn)的重要目標(biāo)。藥物制成制劑后，要求其在體內(nèi)能按一定的規(guī)律釋放藥物，以達(dá)到預(yù)期用藥目的[1-12]。本章研究布洛芬速釋緩釋雙層片的釋藥機(jī)理，目的在于探索其體外釋藥規(guī)律，為其體內(nèi)釋藥行為提供理論依據(jù)。

圖6 填充劑混合物比例考察結(jié)果圖

圖7 黏合劑種類考察結(jié)果圖

2.2.1 常見釋藥機(jī)理擬合模型[13-16]

零級(jí)模型 Mt/M∞=kt

一級(jí)模型 Mt/M∞=1-e-kt

Higuchi模型 Mt/M∞=kt1/2

Ritger-Peppas模型 Mt/M∞= ktn

Hixson-Crowell模型 （1- Mt/M∞）1/3=1- kt

其中，t為時(shí)間，Mt為t時(shí)間的藥物釋放量，M∞為藥物最大釋放量，k為藥物釋放速率常數(shù)，n為擴(kuò)散釋放指數(shù)。

在上述模型中，比較常用的是Hiugchi模型和Ritger-Peppas模型。前者是以Fikcina擴(kuò)散定律為基礎(chǔ)提出的動(dòng)力學(xué)方程；后者是將藥物釋放的溶出項(xiàng)與擴(kuò)散項(xiàng)相加，提出的一個(gè)簡(jiǎn)單的半經(jīng)驗(yàn)指數(shù)方程，用于解釋骨架片的釋藥機(jī)制。對(duì)于圓柱形制劑即片劑，常采用Ritger-Peppas方程進(jìn)行具體分析。Hixson-Crowell模型應(yīng)用于藥物在平坦表面發(fā)生溶出，它的釋藥面積正比于藥物表面積。該模型是假設(shè)藥物的釋放速率不是由藥物的擴(kuò)散速率決定，而是藥物顆粒的溶解速率決定的。

2.2.2 布洛芬緩釋層釋藥過程的動(dòng)力學(xué)擬合 將布洛芬緩釋層最佳處方進(jìn)行藥物釋放度測(cè)定，選擇適宜的取樣時(shí)間點(diǎn)，建立擬合方程，分別用上述已知模型擬合，并將擬合所得方程的計(jì)算值進(jìn)行比較，以相關(guān)系數(shù)（R）最大的為擬合結(jié)果最好。

取布洛芬緩釋片，精密稱定，置轉(zhuǎn)籃中，放入含900 mL釋放介質(zhì)（pH 7.2磷酸鹽緩沖溶液）的溶出杯中，分別于0.5 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h，取樣5 mL，并同時(shí)補(bǔ)充相同溫度相同體積的溶出介質(zhì)。將5 mL溶出介質(zhì)置于蒸發(fā)皿中，水浴揮干，依據(jù)含量測(cè)定方法計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的釋放率，繪制釋放曲線，建立擬合方程。

3 結(jié)果

3.1 布洛芬緩釋層釋藥過程動(dòng)力學(xué)擬合結(jié)果 見表7、表 8 及圖 8-1、8-2、8-3、8-4、8-5。

表7 布洛芬緩釋層釋放結(jié)果

表8 布洛芬緩釋層釋藥過程的動(dòng)力學(xué)擬合表

圖8-1 零級(jí)釋藥模型

圖8-2 一級(jí)釋藥模型

圖8-4 Ritger-Peppas釋藥模型

圖8-5 Hixson-Crowell釋藥模型

3.2 布洛芬緩釋層釋藥機(jī)理分析 布洛芬緩釋層釋藥行為Ritger-Peppas模型擬合最好。因此，布洛芬緩釋層釋藥行為符合Ritger-Peppas模型。對(duì)釋藥機(jī)理進(jìn)一步分析，采用Ritger-Peppas方程進(jìn)行擬合，擬合機(jī)理的判斷，主要依據(jù)釋放指數(shù)n的大小，它是表征釋放機(jī)制的特征參數(shù)。對(duì)于圓柱型制劑而言，當(dāng)0.45＜n＜0.89時(shí)，藥物的釋放機(jī)制為non-Fickina擴(kuò)散，即藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕協(xié)同作用；當(dāng)n＜0.45時(shí)，為Fikc擴(kuò)散；當(dāng)n ＞0.89時(shí)，為骨架溶蝕機(jī)制。將Ln Mt/M∞對(duì)Int進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：Y =0.5570X-1.462 6（r = 0.981 4，n = 0.557）。因此，布洛芬緩釋層釋藥過程為擴(kuò)散與溶蝕并存的non-Fickina擴(kuò)散。

4 討論

4.1 表面活性劑對(duì)布洛芬速釋層溶出度的影響 表面活性劑可以增加難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收，表面活性劑作為增溶劑有以下方法：可作為片劑的崩解劑（溶于黏合劑中；與崩解劑混合加入顆粒中；制成醇溶液噴入顆粒中）；在溶出介質(zhì)中加入等。在布洛芬速釋層處方優(yōu)化過程中，由于布洛芬為難溶性藥物，以水為溶出介質(zhì)3 min溶出度未能達(dá)到速釋片溶出要求，因此，將Tween-80作為增溶劑，向溶出介質(zhì)中加入適量的Tween-80，可有效的提高布洛芬速釋層的溶出度，使其符合標(biāo)準(zhǔn)。

4.2 布洛芬緩釋層制備工藝參數(shù)的影響 在布洛芬緩釋片制備工藝研究中，分別考察了緩釋材料的種類和用量、致孔劑種類和用量、填充劑種類、黏合劑種類；但在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，工藝參數(shù)對(duì)布洛芬緩釋層釋放度也具有較大影響，如制粒目數(shù)、壓片壓力等。因此對(duì)制粒目數(shù)、壓片壓力進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)壓片壓力為5～9 kgf時(shí)，緩釋層釋放度較好，符合緩釋片釋放度要求；制粒目數(shù)對(duì)緩釋層釋放度影響較小，且不同制粒目數(shù)制備的布洛芬緩釋片釋放度接近，無較大差異，因此可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)需要進(jìn)行調(diào)整。

4.3 骨架釋放對(duì)布洛芬緩釋片釋放度的影響 布洛芬為難溶性藥物，正常情況下釋放度不能達(dá)到要求，因此，將布洛芬制成親水凝膠骨架片，以HPMC為骨架材料，HPMC遇水時(shí)，其表面由于水合作用形成凝膠層，表面的藥物很快溶解，凝膠層繼續(xù)水化，骨架溶脹，凝膠層增厚延緩藥物釋放，能長(zhǎng)時(shí)間維持安全有效的血藥濃度，達(dá)到緩釋的作用，從而提高布洛芬的療效。