不同溶媒對(duì)中藥注射劑穩(wěn)定性和安全性的影響

王秋婷， 苗秋麗， 張 杰， 張永凱

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院， 吉林 長春130021）

中藥注射劑是現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論相融合的一種新劑型， 改變了傳統(tǒng)中藥的給藥方式， 與其他劑型相比較具有劑量準(zhǔn)確、 作用迅速、 生物利用度高等特點(diǎn)，被越來越廣泛地應(yīng)用于臨床［1］。 隨著臨床藥學(xué)工作的不斷深入開展， 中藥注射劑不良反應(yīng)也受到越來越多的重視，溶媒的種類、 溫度、 pH 值和溶解度的改變都可能引起其發(fā)生。 相關(guān)文獻(xiàn)顯示， 在引起中藥注射劑的眾多不良反應(yīng)中，溶媒選擇是普遍存在的因素之一［2］。 為進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑在臨床上應(yīng)用的規(guī)范性， 充分發(fā)揮其療效， 減少不良反應(yīng)， 本研究針對(duì)溶媒種類和用量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)， 分析溶媒選擇不當(dāng)?shù)默F(xiàn)象和原因， 討論它對(duì)中藥注射劑穩(wěn)定性的影響。中藥注射劑與輸液配伍穩(wěn)定性的研究有助于臨床正確合理使用中藥注射劑， 從而更有效地發(fā)揮中藥注射劑獨(dú)特的療效， 使臨床用藥更加安全、 合理、 有效［3］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 查閱吉林大學(xué)第一醫(yī)院靜脈配液中心使用的所有中藥注射劑（中藥注射劑的選入標(biāo)準(zhǔn)以批準(zhǔn)文號(hào)國藥準(zhǔn)字“Z” 開頭為依據(jù)） 的藥品說明書， 共26 種藥品，抽取2017 年全院所有科室中藥注射劑醫(yī)囑32 000 份， 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。 查閱上述中藥注射劑在規(guī)定溶媒中的穩(wěn)定性的相關(guān)文獻(xiàn)， 進(jìn)行參數(shù)統(tǒng)計(jì)。

1.2 抽取方法 通過信息中心調(diào)取病例， 記錄藥品的名稱、 生產(chǎn)廠家、 規(guī)格、 用法用量， 對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 說明書對(duì)中藥注射劑溶媒的規(guī)定 抽取的32 000 份病例中涉及中藥注射劑共26 種， 整理和總結(jié)中藥注射劑對(duì)溶媒的選擇種類及對(duì)稀釋濃度的要求， 見表1。

在靜脈滴注時(shí)可以選擇5%GS 或0.9%NS 的藥品有20種； 只可選擇5% GS 或0.9% NS 的藥品有9 種， 約占34.62%， 其中只可選擇5% GS 的藥品有4 種， 只可選擇0.9%NS 的藥品有5 種； 可選擇5%、 10%GS 的藥品僅有1種， 約占42.31%； 可選擇10% GS 的藥品有2 種， 約占7.69%； 既可選擇5%、 10%GS， 又可選擇0.9%NS 的藥品有3 種， 約占11.54%， 見表2。

表2 中藥注射劑溶媒選擇的統(tǒng)計(jì)

2.2 中藥注射劑溶媒及稀釋濃度統(tǒng)計(jì)分析 26 種中藥注射劑中有醒腦靜注射液、 舒血寧注射液、 康艾注射液、 注射用丹參多酚酸鹽、 喜炎平注射液涉及2 種規(guī)格， 其溶媒的選擇和稀釋濃度在說明書上無差異。 溶媒的選擇與說明書不一致的藥品有16 種， 稀釋的濃度與說明書不一致的藥品有17 種， 見表3。

2.3 不同溶媒中中藥注射劑的穩(wěn)定性 查閱中藥注射劑在所用溶媒中穩(wěn)定性的相關(guān)文獻(xiàn)， 發(fā)現(xiàn)中藥注射劑與說明書規(guī)定的溶媒配伍后， 在一定時(shí)間內(nèi)溶液的外觀、 pH 值無明顯變化， 不溶性微粒數(shù)在規(guī)定范圍內(nèi)， 見表4。

3 討論

3.1 中藥注射劑溶媒選擇 中藥注射劑溶媒選擇正確率為100%的有注射用益氣復(fù)脈、 心脈隆注射液、 艾迪注射液、苦參注射液、 疏血通注射液、 痰熱清注射液、 熱毒寧注射液、 苦碟子注射液、 注射用血栓通、 注射用丹參（凍干）。隨著PIVAS 和臨床藥學(xué)服務(wù)的不斷發(fā)展， 審方藥師通過PIVAS 審方平臺(tái)真正參與到合理用藥的環(huán)節(jié)中， 對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)， 更有效開展臨床藥學(xué)服務(wù)［17］， 保證靜脈輸液的質(zhì)量和用藥安全， 促進(jìn)臨床合理用藥。

表1 說明書對(duì)中藥注射劑溶媒的規(guī)定

表3 溶媒選擇、 稀釋濃度不適宜統(tǒng)計(jì)

表4 中藥注射劑在溶液中的配伍穩(wěn)定性

調(diào)查結(jié)果顯示， 溶媒選擇與說明書中推薦不一致的藥品共16 種， 占總數(shù)的61.54%， 其中錯(cuò)誤率較高的是只能選擇單一溶媒者。 而血栓通注射液、 醒腦靜注射液、 艾迪注射液可以選用5%GS、 10%GS、 0.9%NS 作為溶媒， 在溶媒選擇上出現(xiàn)的錯(cuò)誤率則較低， 其中醒腦靜注射液溶媒選擇不合理中有10.43% 選擇轉(zhuǎn)化糖注射液作為溶媒。 蒙忠等［18］研究表明， 轉(zhuǎn)化糖注射液不適宜與中藥注射液配伍使用； 陳園、 裴光明等［19］發(fā)現(xiàn)， 臨床上選擇醒腦靜注射液的溶媒時(shí)最適宜的是生理鹽水。

瓜蔞皮注射液、 舒血寧注射液、 丹紅注射液、 大株紅景天注射液說明書上僅推薦5%葡萄糖注射液作為溶媒， 而在實(shí)際臨床應(yīng)用中存在四者用0.9%氯化鈉注射液配伍的情況， 其中只有丹紅注射液說明書中寫明在伴有糖尿病等特殊情況下， 才可以改用0.9%生理鹽水稀釋后使用［20］。 但調(diào)查結(jié)果中僅有7.91%是糖尿病患者， 偏酸性的丹紅注射液與中性的0.9%NS 相互配伍后， 溶液可能因?yàn)辂}析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒， 導(dǎo)致輸液穩(wěn)定性降低［21］。

苦碟子注射液有效成分為黃酮， 其結(jié)構(gòu)中具有酸性的酚羥基， 加入pH 值過高的溶媒后可能會(huì)發(fā)生反應(yīng)， 使配伍后的溶液微粒數(shù)升高。 王啟斌等［14］研究表明， 苦碟子注射液與0.9%配伍后微粒數(shù)計(jì)數(shù)情況最佳， 建議將后者作為首選配伍溶媒， 與5%GS 配伍時(shí)在1 h 內(nèi)輸注完成。

2006 年版腎康注射液說明書中規(guī)定， 用300 mL 10%葡萄糖注射液稀釋后使用， 而經(jīng)過修訂后的2012 年版說明書注意事項(xiàng)中標(biāo)注高血糖患者可以選用5%GS 或0.9%NS 稀釋后使用。 朱亞寧等［22］研究表明， 與0.9%NS 配伍后2 h內(nèi)不溶性微粒明顯增加且超出藥典規(guī)定， 不適宜配伍。

中藥注射劑與哪種溶媒進(jìn)行配伍稀釋由多方面因素決定， 包括注射劑的有效成分、 酸堿度、 所選用溶媒的pH值等［23］， 應(yīng)嚴(yán)格按照說明書要求合理的選擇合適的溶媒，從各個(gè)方面保證中藥注射劑的穩(wěn)定性。

3.2 中藥注射劑稀釋濃度 調(diào)查結(jié)果表明， 溶媒稀釋用量不適宜的比例占65.38%， 主要為靜脈滴注稀釋濃度偏高，導(dǎo)致其中有效成分和雜質(zhì)的含有量也會(huì)隨之增加， 易引發(fā)輸液不良反應(yīng)。 文獻(xiàn)報(bào)道， 中藥注射劑濃度與不溶性微粒成正比， 微粒數(shù)隨藥物濃度變化而變化［24］， 如心脈隆注射液說明書中用法用量項(xiàng)下規(guī)定用5%GS 或0.9%NS 200 mL稀釋， 而在臨床實(shí)際應(yīng)用中用50 mL 稀釋的占71.94%； 注射用丹參多酚酸鹽1 次200 mg， 用5%GS 或0.9%NS 250～500 mL 溶解后使用； 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)， 溶媒稀釋濃度過高的占12%。 有些中藥注射劑的說明書不夠明確也是不合理應(yīng)用的原因之一， 某些用法用量項(xiàng)下或注意事項(xiàng)之后標(biāo)注或遵醫(yī)囑， 無法界定準(zhǔn)確的藥物稀釋濃度， 最重要的是， 有些中藥注射劑的說明書稀釋濃度標(biāo)注不夠明確。

3.3 溶媒對(duì)中藥注射劑穩(wěn)定性的影響 表3 針對(duì)所用中藥注射劑溶媒配伍后穩(wěn)定性的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納， 發(fā)現(xiàn)中藥注射劑與所選擇的溶媒進(jìn)行相互配伍后， 穩(wěn)定性指標(biāo)有外觀顏色、 溶液性狀、 pH 值、 混合液中不溶性微粒數(shù)等［25］；按照說明書規(guī)定的溶媒配伍后， 在一定時(shí)間內(nèi)溶液外觀、pH 值無明顯變化， 而不溶性微粒會(huì)呈現(xiàn)不同程度的增高現(xiàn)象。 不溶性微粒增加可能是該類藥物存在的一個(gè)共性問題［26］， 其原因包括藥物自身成分較復(fù)雜、 配伍后混合液pH 值改變、 配制藥品放置時(shí)間過久、 放置溫度不適宜等，其中溶媒選擇也是重要因素之一。

靜脈輸液中不溶性微粒對(duì)人體的危害十分嚴(yán)重， 中藥注射劑與溶媒配伍后pH 值、 溶解度等改變可能使其產(chǎn)生微粒， 可能會(huì)對(duì)輸液安全性有一定的影響［27］。 所以， 輸液藥品應(yīng)盡量在靜脈藥品調(diào)配中心配置， 輸注時(shí)應(yīng)盡可能使用精密輸液器。

中藥注射劑成分復(fù)雜， 臨床使用過程中正確的溶媒選擇是重要環(huán)節(jié)。 但醫(yī)師常常只重視藥品功能主治， 容易忽視與溶媒配伍后的理化性質(zhì)， 僅根據(jù)臨床的使用習(xí)慣去選擇溶媒， 這是影響治療效果和發(fā)生不良反應(yīng)的一個(gè)重要原因。 因此， 醫(yī)務(wù)人員在使用中藥注射劑時(shí)要認(rèn)真仔細(xì)閱讀藥品說明書， 嚴(yán)格按照規(guī)定的溶媒種類及用量進(jìn)行配制，確保安全有效地使用中藥注射液， 發(fā)揮其最大療效， 同時(shí)有效減少不良反應(yīng)發(fā)生。