CYP2D6、CYP3A5的基因多態(tài)性與心血管藥物代謝的臨床研究進展

胡焱垚 王爽 楊軍 董天崴

【摘 要】在細胞色素氧化酶（CYP）系大家族中，細胞色素氧化酶P4502D6（CYP2D6）、細胞色素氧化酶P4503A5（CYP3A5）是其重要的氧化酶，大多數(shù)治療心血管疾病藥物經(jīng)該兩種酶代謝。研究CYP2D6、CYP3A5基因多態(tài)性與藥物代謝個體差異的相關性，根據(jù)個體差異實施行個體化精準治療，從而避免醫(yī)療資源浪費。本文將對CYP2D6、CYP3A5的基因多態(tài)性對心血管藥物的代謝的相關研究進行闡述。

【關鍵詞】心血管疾病;CYP3A5;CYP2D6;基因多態(tài)性

隨著我國居民生活方式、環(huán)境以及飲食方式的改變，精神壓力的增加，其中心血管疾病的患病率顯著的增加。我國治療心血管疾病藥物大量、廣泛地應用于臨床，也引起了一系列的治療矛盾和不良后果。肖杰華[1]應用回顧性分析的方法對206個在心血管科住院治療的患者實行用藥行為及用藥治療效果、藥物的毒副作用進行分析和調查，得出現(xiàn)階段我國治療心血管疾病臨床用藥普遍存在不規(guī)范，藥物不良反應較多、盲目性大、精準性差，所以現(xiàn)代醫(yī)學提倡個體化精準治療及基因導向治療。肝藥酶 CYP，即細胞色素 P450氧化酶（ CYP450）為眾多學者研究的熱點之一，人類CYP450可以分為CYP1～4四大家族，其中參與藥物代謝的CYP酶主要有CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等。而治療心血管藥物大多經(jīng)以上酶代謝，在制定用藥方案時首先要關注CYP450酶與藥物之間的直接作用，其次要關注個體基因多態(tài)性對藥物吸收、代謝、排泄的影響，另外要注意合并用藥中藥物之間的相互作用，以及對CYP450酶活性的影響，引起的藥效增加或降低。因此通過對個體CYP450基因型的鑒定，以基因型、表型來指導制定心血管疾病患者個體化用藥方案，將會成為臨床合理用藥中重要的環(huán)節(jié)。較多的心血管疾病藥物都經(jīng)CYP2D6、CYP3A5基因代謝，CYP2D6、CYP3A5基因由于單核苷酸多態(tài)性、基因刪除或重復而表現(xiàn)出多態(tài)性，并且這種遺傳多態(tài)性有民族和地域的差異，影響了藥物的代謝動力學、藥效學、和臨床使用安全性。研究CYP2D6 CYP3A5基因對心血管藥物的代謝具有重要意義。

1 CYP3A5的基因多態(tài)性

CYP3A家族是眾多基因中重要的代謝酶之一，其活性受到遺傳因素、營養(yǎng)程度及周圍環(huán)境因素的影響，再加上廣泛的藥物相互作用，底物代謝在不同的個體中存在明顯差異。CYP3A5為CYP3A家族中重要的一個亞型，舒向榮[2]、謝棟在CYP3A5基因多態(tài)性中指出CYP3A5分布于人類第7號染色體上是CYP3A家族眾多酶中活性最高的酶，其等位基因更是高達25余種。CYP3A5基因在不同的種族之間分布率不同，舒向榮得出CYP3A5基因在中國人的突變率高達71%-76%，白種人CYP3A5*1發(fā)生突變率較低為4.6%，在黑色人種中CYP3A5*6的突變率為22.0%，而CYP3A5*7發(fā)生率也較少約為10.0%。在不同的地域CYP3A5基因突變率也不同，高加索人、亞洲人、非洲人中分別約為90%、75%、20%。所以研究CYP3A5基因的特征有很重要的意義。而在我國CYP3A5不同的基因亞型分布頻率也不同，CYP3A5*3分布頻率最高，Hu[3]等研究發(fā)現(xiàn)在中國漢族CYP3A5*3基因發(fā)生頻率為77%，而CYP3A5*2、CYP3A5*4、CYP3A5*5、CYP3A5*6等多個等位基因在中國民族人群中發(fā)生頻率均較CYP3A5*3低。

1.1 CYP3A5與辛伐他汀的關系

細胞色素氧化酶P4503A5（CYP3A5）為臨床中重要的藥物代謝酶，大多數(shù)的藥物都經(jīng)CYP3A5代謝，如心血管藥物中一些鈣離子通道阻滯劑及降血脂藥等藥物。辛伐他汀在降低血脂，防治心血管疾病中起到重要的作用，而辛伐他丁主要是經(jīng)CYP3A5代謝，汪寶軍[4]選取115名高脂血癥患者，對其進行基因檢測及患者血清中辛伐他丁血藥濃度的檢測，并得出血藥濃度在CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3、CYP3A5*3/*3三組基因型中的血藥濃度不同，CYP3A5*3/*3基因型患者血藥濃度最高而CYP3A5*1/*3次之，最低的是CYP3A5*1/*1。

1.2 CYP3A5與地爾硫卓的關系

現(xiàn)今，國內關于 CYP3A5基因多態(tài)性與地爾硫卓的相關研究甚少，地爾硫卓兼有治療高血壓、快速心律失常等多重臨床療效。北歐地爾硫?研究調查結果顯示，高血壓患者在應用地爾硫卓治療時發(fā)現(xiàn)患者腦血管意的外發(fā)生率和死亡率明顯降低。有學者[5]在研究在腎臟移植術后患者的CYP3A5*3基因多態(tài)性對地爾硫卓濃度與劑量之比的研究中，得出CYP3A5*1*1地爾硫卓濃度與劑量之比最小，其次為CYP3A5*1*3，最高的為CYP3A5*3*3，分別為0.21±0.13（ng/mL）（mg/d）-1、0.32±0.2（ng/mL）（mg/d）-1、0.38±0.24（ng/mL）（mg/d）-1并得出CYP3A5基因多態(tài)性與地爾硫卓濃度/劑量有顯著的關系。唐青[6]等學者研究了在人體內和體外CYP3A5基因多態(tài)性對地爾硫卓代謝的影響，得出地爾硫卓在體內代謝速率為CYP3A5*1/*1最快，其次為CYP3A5*4、CYP3A5*3，最慢的為CYP3A5*6，由此可說明不同基因型代謝地爾硫卓速率不同，臨床用藥需個體化用藥，精準化醫(yī)療。

1.3 CYP3A5與硝苯地平的關系

硝苯地平是現(xiàn)階段臨床應用較廣的降壓藥物，因價格便宜、降壓效果良好，宜被患者接受。而硝苯地平也是經(jīng)CYP3A5基因代謝。王曉飛[7]等學者研究CYP3A5不同的基因亞型（CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3和CYP3A5*3/*3）與硝苯地平血藥濃度之間的關系，分析出個體差異性，并根據(jù)個體差異性精準治療，個體化用藥，達到用藥副作用最小，臨床療效最優(yōu)化。研究顯示，45例受試者口服硝苯地平后不同的CYP3A5的基因亞型顯示出來的基因型曲線面積不同。

1.4 CYP3A5與氨氯地平的關系

氨氯地平主要經(jīng)CYP3A5基因代謝的藥物，袁洪[8]，通過對70例腎移植術后高血壓患者進行研究分析CYP3A5*3基因多態(tài)性可影響氨氯地平的降壓療效，在降壓總有效率比較中CYP3A5三種基因型中GG（CYP3A5*3*3）基因型組降壓總有效率顯著高于AA（CYP3A5*1*1）型組和AG（CYP3A5*1*3）型組（P<0.05）。張榮秀[9]在對新疆的哈薩克族和維吾爾族分別收集98例高血壓患者進行調查研究，給予采取外周血進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)新疆哈薩克族原發(fā)性高血壓患者對氨氯地平敏感性較高，降壓效果比新疆維吾爾族明顯，并根據(jù)不同的基因型進行預期降壓療效的判定，分為代謝功能正常、代謝功能略低和代謝功能較低，給予不同劑量的藥物治療，實現(xiàn)了個體化精準治療，大大節(jié)約了醫(yī)療資源。

2 CYP2D6基因多態(tài)性

人體中CYP2D6基因位于22q13.1上，相對分子質量為5.1×104，該酶基因有很大的種族和地域的差異，東方人最常見的基因突變型為CYP2D6*10。CYP2D6主要參與代謝的藥物譜較為廣泛，其參與代謝的藥物占總CYP代謝藥物的30%。查閱多種資料顯示攜帶CYP2D6*10基因代謝藥物可分為4種類型：超強代謝者（UM）、強代謝者（EM）、中強代謝者（IM）和弱代謝者（PM），所以相同的藥物在不同的患者中表現(xiàn)的臨床癥狀不同，體現(xiàn)藥物的毒副作用程度也有很大區(qū)別故臨床需要個體化用藥，精準性治療。

2.1 CYP2D6與美托洛爾的關系

在治療心血管疾病藥物中一大部分藥物都經(jīng)CYP2D6基因代謝，其中β受體阻滯劑藥物是常用的降壓藥和抗心律失常藥，其中美托洛爾的代謝受CYP2D6的控制。CYP2D6基因決定藥物代謝動力學，即CYP2D6基因的多態(tài)性影響藥物在患者體中的血藥濃度，其中CYP2D6的等位基因CYP2D6*10型基因對美托洛爾藥代動力學的影響表現(xiàn)出劑量相關性。李芹[10]檢測美托洛爾在血和尿中的代謝產(chǎn)物α-羥基美托洛爾的濃度進一步得出CYP2D6*10純合子與雜合子變異不同，呈現(xiàn)劑量相關性。賈晉生[11]等學者征集了40個健康志愿者分為利用基因芯片檢測的方法對其進行分組，分別口服相同劑量的美托洛爾檢測不同時間段的美托洛爾及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度及尿液濃度得出在中國北方人群中CYP2D6*10的變異對美托洛爾在人體內的藥物動力學過程有顯著影響。

2.2 CYP2D6與普羅帕酮的關系

普羅帕酮也是經(jīng)CYP2D6基因代謝的重要藥物之一，普羅帕酮在臨床上被廣泛應用于治療心律失常等心臟疾病。普羅帕酮分子含有手性中心，經(jīng)口服后在肝臟中代謝，代謝的產(chǎn)物為具有活性的5-羥基普羅帕酮，CYP2D6等位基因代謝普羅帕酮也存在相應的差距，CYP2D6*10/*10和CYP2D6*1/*1攜帶者口服相同劑量的普羅帕酮所表現(xiàn)出的臨床療效不同，患者血中血藥濃度也不同，攜帶CYP2D6*10/*10的患者表現(xiàn)出的血藥濃度較高，治療心律失常的臨床療效更加明顯。

綜上所述，在對患者的治療過程中藥物的選擇尤其重要，要注重藥物的治療效果和減少不良反應，其中個體化基因導向治療是根據(jù)檢測到的基因多態(tài)性給予患者最適合的藥物種類以及劑量，讓患者在有效的時間內達到最安全、最準確、最佳的治療效果，是當今較理想的治療方法。

（通訊作者：楊軍）

參考文獻

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作者簡介

胡焱垚（1993-），女。在讀研究生，心血管內科專業(yè)。