利巴韋林聯(lián)合西咪替丁對手足口病患兒Th1/Th2細(xì)胞因子的影響

陳賽琴

【摘要】 目的：探討利巴韋林聯(lián)合西咪替丁對手足口?。╤and-foot-mouth disease，HFMD）患兒Th1/Th2細(xì)胞因子的影響。方法：選取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患兒112例，隨機(jī)分為對照組和觀察組，各56例。對照組應(yīng)用利巴韋林治療，研究組應(yīng)用利巴韋林聯(lián)合西咪替丁治療。觀察比較兩組的臨床療效、患兒治療后的平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長，以及治療前后的相關(guān)Th1/Th2細(xì)胞因子[γ-干擾素（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）]水平變化情況。結(jié)果：研究組治療總有效率為96.4%，顯著高于對照組的82.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均顯著降低，且研究組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：利巴韋林聯(lián)合西咪替丁治療手足口病患兒，可顯著提高患兒的臨床療效，縮短患兒的恢復(fù)時間及住院時長，同時還能有效降低患兒體內(nèi)的Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平。

【關(guān)鍵詞】 手足口病 利巴韋林 西咪替丁 Th1/Th2細(xì)胞因子

Ribavirin Combined with Cimetidine on Th1/Th2 Cytokines in Children with Hand-foot-mouth Disease/CHEN Saiqin. //Medical Innovation of China， 2019， 16（29）： 0-039

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ribavirin combined with Cimetidine on Th1/Th2 cytokines in children with hand-foot-mouth disease. Method： A total of 112 children with hand-foot-mouth disease admitted to our hospital from September 2017 to November 2018 were selected， they were randomly divided into the control group and the observation group， 56 cases in each group. The control group was treated with Ribavirin， while the study group was treated with Ribavirin combined with Cimitidine. The clinical efficacy， the average time of fever abatement after treatment， the average time of rash and oral ulcer herpes subsidence， the average length of hospitalization， the related Th1/Th2 cytokines [interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-2 （IL-2）， interleukin-6 （IL-6） and interleukin-10 （IL-10） levels]before and after treatment were observed and compared between the two groups. Result： The total effective rate of treatment in the study group was 96.4%， which was significantly lower than 82.1% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The average time of fever abatement， the average time of rash and oral ulcer herpes abatement and the average length of hospitalization in the study group were shorter than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 between the two groups， the differences were not statistically significant （P>0.05）; after treatment， the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 in the two groups were significantly reduced， and the levels of IFN-γ， IL-2， IL-6 and IL-10 in the study group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： Ribavirin combined with Cimitidine for the treatment of HFMD in children can significantly improve the clinical efficacy， shorten the recovery time and length of hospitalization， and effectively reduce the levels of Th1/Th2-related cytokines in children.

[Key words] Hand-foot-mouth disease Ribavirin Cimetidine Th1/Th2 cytokines

First-authors address： Lufeng Peoples Hospital， Lufeng 516511， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.29.009

手足口病是一種由許多腸道病毒所導(dǎo)致的常見兒童傳染病，近幾年來，在全世界范圍內(nèi)的手足口病發(fā)病率均呈現(xiàn)出不斷升高的趨勢[1]。手足口病在臨床中好發(fā)于嬰幼兒群體當(dāng)中，絕大部分患兒在發(fā)病后的臨床癥狀及體征都十分輕微，主要表現(xiàn)為：發(fā)熱、手部、足部及口腔等身體部位的皮膚上出現(xiàn)紅色皰疹或皮疹;極少數(shù)的患兒會出現(xiàn)累及重要機(jī)體器官的重癥手足口病。手足口病患兒一旦發(fā)病，病情發(fā)展得十分迅速且擁有極強(qiáng)的傳染性，十分容易引起流行或爆發(fā);且因為手部、足部及口腔存在的皰疹或皮疹，導(dǎo)致患兒的正常生活及飲食均受到影響[2]。目前臨床中治療手足口病患兒時并沒有什么特效的方法，主要還是對癥支持。而治療手足口病患兒時最常用的一種抗病毒藥物就是利巴韋林;西咪替丁屬于一種組胺H2受體的拮抗類藥物。近年來，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)具有抑制性作用的T淋巴細(xì)胞當(dāng)中擁有組胺H2受體且在抑制性T淋巴細(xì)胞的功能當(dāng)中有所參與[3]。西咪替丁通過對組胺H2受體產(chǎn)生阻斷作用來促使機(jī)體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞發(fā)生活化及增殖，使得機(jī)體內(nèi)的自然殺傷細(xì)胞進(jìn)一步活化。本次研究選取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患兒112例，分別使用利巴韋林單藥及利巴韋林+西咪替丁，觀察其療效的同時，分析其對患兒Th1/Th2細(xì)胞因子水平變化的影響作用，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月-2018年11月本院收治的手足口病患兒112例，所有患兒均出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱現(xiàn)象，且全部伴隨手部、足部末端皮膚出現(xiàn)皮疹及皰疹，患兒口腔內(nèi)有潰瘍或者皰疹。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患兒均經(jīng)實(shí)驗室指標(biāo)及臨床癥狀檢查，符合臨床中對手足口病的診斷。（2）年齡0.6～6歲。（3）均未累及重要臟器，為輕癥手足口病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不愿配合研究者。（2）合并血液系統(tǒng)疾病者?；純杭覍倬?，且簽署同意知情書，且研究獲取倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 對照組 應(yīng)用利巴韋林（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19999085），10 mg/（kg·d），分2次給予患兒靜脈滴注，5 d為一療程。

1.2.2 研究組 利巴韋林聯(lián)合西咪替?。ㄉa(chǎn)廠家：廣東南國藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44024630）。利巴韋林用法用量與對照組完全一致。西咪替丁用量用法：10～15 mg/（kg·d），將適合劑量的西咪替丁與100～200 mL 5%葡萄糖注射液（生產(chǎn)廠家：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113500）相混合，充分稀釋后，給予患兒靜脈滴注，5 d為一療程[4]。

1.3 觀察指標(biāo) （1）觀察比較兩組的臨床療效。依據(jù)患兒治療后臨床癥狀改善情況進(jìn)行療效評估，顯效：經(jīng)治療后，患兒在2 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，手部及足部的皮疹均較治療前消退明顯，且患兒口腔內(nèi)的皰疹潰瘍也較治療前明顯消退;患兒精神狀態(tài)十分好，正常進(jìn)食活動。有效：經(jīng)治療后，患兒在3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，手部及足部的皮疹均較治療前發(fā)生消退，且患兒口腔內(nèi)的皰疹潰瘍也較治療前發(fā)生消退;患兒精神佳，正常進(jìn)食活動。無效：經(jīng)治療后，患兒在4 d后體溫依然未能恢復(fù)正常;且手部及足部的皮疹、口腔內(nèi)的皰疹潰瘍未發(fā)生消退;患兒精神、食欲差[5]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察比較兩組患兒治療后的平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長。（3）觀察比較兩組治療前后的相關(guān)Th1/Th2細(xì)胞因子：γ-干擾素（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）水平變化情況。在治療前及出院前1 d，采集兩組患兒的12 h空腹靜脈樣本血液約3 mL，常規(guī)離心（參數(shù)設(shè)置：2 500 r/min，15 min）后取上清液，使用全自動酶標(biāo)分析儀（型號：ELISA1100，煙臺艾德康生產(chǎn)）;酶聯(lián)免疫試劑盒購自云克隆科技股份有限公司（武漢），由專業(yè)人員按照試劑盒內(nèi)的說明書要求進(jìn)行檢測操作[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組56例，男35例，女21例，年齡6個月～6歲，平均（3.5±1.6）歲，平均病程（3.6±1.2）d;研究組56例，男33例，女23例，年齡5個月～6歲，平均（3.4±1.7）歲，平均病程（3.4±1.6）d。兩組患兒的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組的臨床療效比較 研究組治療總有效率為96.4%，顯著高于對照組的82.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組患兒治療后的平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長比較 治療后，研究組平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長均短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后的相關(guān)Th1/Th2細(xì)胞因子水平變化情況比較 治療前，兩組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子均顯著降低，且研究組的IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

手足口病是臨床中最常見的丙類傳染性疾病，導(dǎo)致患兒發(fā)病的原因主要為腸道病毒，一年四季均可發(fā)生，其中，高發(fā)期為每年的5-7月[7]。手足口病好發(fā)于<5歲的嬰幼兒群體，患兒的臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱，且患兒的手部、足部、臀部及口腔等機(jī)體許多部位均出現(xiàn)皮疹或潰瘍，個別病癥較重的患兒會引發(fā)出現(xiàn)致命性的并發(fā)癥，比如：肺水腫、心肌炎及腦膜腦炎等[8]。未出現(xiàn)合并癥的手足口病患兒的預(yù)后一般良好，在對癥治療后的7～10 d就可以痊愈。導(dǎo)致患兒發(fā)生手足口病的腸道病毒主要為柯薩奇病毒A16型（COXA16），其次為COXA9、COXA10等;同時?？桑‥CHO 271）病毒也能夠引發(fā)手足口病[9]。腸道病毒群在RNA病毒類當(dāng)中屬于小RNA病毒科，其主要在宿主的細(xì)胞內(nèi)部寄生，通過宿主的細(xì)胞來提供病毒生存所必需的生物合成場所、能量及營養(yǎng)物質(zhì)。進(jìn)行抗病毒感染治療的途徑有許多，比如對機(jī)體內(nèi)的病毒進(jìn)行直接殺滅或抑制、對病毒的吸附進(jìn)行干擾、抑制病毒進(jìn)一步穿入機(jī)體細(xì)胞、對病毒生物的合成及釋放進(jìn)行抑制或者進(jìn)一步增強(qiáng)宿主機(jī)體的抗病毒能力等[10]。

利巴韋林是臨床中較為常用的一種抗病毒藥物，屬于合成的核苷類藥物。其特點(diǎn)為抗病毒譜廣，針對多種類型的RNA及DNA病毒都具有較好的抑制效果[11]。利巴韋林在進(jìn)入到機(jī)體后，在細(xì)胞當(dāng)中通過腺苷激酶的磷酸化作用，進(jìn)一步形成病毒唑單磷酸，能夠?qū)≤諉瘟姿崦摎涿傅幕钚援a(chǎn)生影響，進(jìn)而對鳥苷酸的合成產(chǎn)生影響作用，最終阻斷RNA及DNA病毒的復(fù)制[12];同時，病毒唑三磷酸還能夠?qū)Σ《綝NA聚合酶的活性產(chǎn)生抑制作用，并能直接對RNA抑制蛋白質(zhì)的合成起到抑制作用，最終達(dá)到抗病毒的效果[13]。

西咪替丁屬于一種H2受體阻滯劑類藥物，其主要作用為調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，作用機(jī)制為：對抑制性T淋巴細(xì)胞表面內(nèi)的H2受體產(chǎn)生阻滯作用，進(jìn)而降低機(jī)體內(nèi)抑制性T細(xì)胞的活性，提高機(jī)體的體液免疫及細(xì)胞免疫能力，最終達(dá)到抗病毒的作用[14]。與此同時，西咪替丁還能夠緩解因組胺而導(dǎo)致的機(jī)體毛細(xì)血管水腫及通透性增加，進(jìn)而降低機(jī)體內(nèi)的過敏反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，促使黏膜潰瘍表面加速愈合[15]。本研究結(jié)果提示，在使用利巴韋林進(jìn)行抗病毒的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用西咪替丁，研究組平均退熱時間、平均皮疹及口腔潰瘍皰疹消退時間、平均住院時長均短于對照組（P<0.05），結(jié)果充分說明，聯(lián)合應(yīng)用西咪替丁的療效要顯著優(yōu)于單用利巴韋林。

有研究指出，手足口病患兒的發(fā)病不僅僅跟腸道病毒的毒性力之間存在直接關(guān)系，同時還跟機(jī)體內(nèi)的免疫功能紊亂而導(dǎo)致的相關(guān)細(xì)胞因子濃度水平異常之間有關(guān);特別是機(jī)體內(nèi)抗炎因子與促炎性因子之間比例失衡密切相關(guān)[16]。在機(jī)體感染腸道病毒后，體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞會發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)功能，同時在手足口病的整個發(fā)生及發(fā)展過程中都有所參與[17]。機(jī)體內(nèi)的輔助性T淋巴細(xì)胞主要包括兩種亞群：Th1及Th2。Th1型亞群主要包括：IFN-γ、TNF-α及IL-2;Th2型亞群主要包括：IL-4、IL-6及IL-10，兩種亞群相互共同對機(jī)體內(nèi)的體液免疫及細(xì)胞免疫間的平衡產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用[18]。本研究中，手足口病患兒治療前體內(nèi)IFN-γ、IL-2、IL-6及IL-10水平均顯著升高，提示患兒體內(nèi)出現(xiàn)免疫紊亂及細(xì)胞因子失衡的現(xiàn)象。其原因為腸道病毒入侵患兒機(jī)體后，會引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生并分泌大量的炎癥因子[19];與此同時，機(jī)體會代償性的分泌更多的抗炎因子以維持動態(tài)平衡，因此會出現(xiàn)抗炎因子及促炎因子都顯著升高的現(xiàn)象[20]。本研究結(jié)果提示，治療后研究組相關(guān)因子水平均顯著低于對照組（P<0.05）;結(jié)果充分證實(shí)，使用利巴韋林聯(lián)合西咪替丁，可有效降低患兒體內(nèi)的Th1/Th2細(xì)胞因子水平，促使患兒可以更快康復(fù)。

綜上所述，利巴韋林聯(lián)合西咪替丁治療手足口病患兒，可顯著提高患兒的臨床療效，縮短患兒的恢復(fù)時間及住院時長，同時還能有效降低患兒體內(nèi)的Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子水平。

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