以反復(fù)劇烈腹痛為突出癥狀的急性間歇性卟啉病1例

黃磐川，高巍巍，曹芳莉，王伍超，郭曉麗，劉宿

患者，女，32歲，因“反復(fù)右下腹疼痛8月余”入院。患者2012年2月出現(xiàn)右下腹痛，呈刀割樣，持續(xù)10多小時(shí)，間歇性發(fā)作。患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹腔鏡下闌尾切除術(shù)，術(shù)后持續(xù)性右下腹痛未緩解。隨即到上級(jí)醫(yī)院行剖腹探查+殘余闌尾清除+大網(wǎng)膜修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后疼痛有所緩解。4月患者右下腹再次出現(xiàn)持續(xù)性脹痛，按“腸粘連”對(duì)癥治療，腹痛緩解。9月、10月癥狀多次出現(xiàn)，禁食解痙等處理無緩解。無明顯緩解加重因素，間歇期正常。10月27日來我院急診科就診，立臥位腹部X線攝平片、腹部超聲未見異常；全腹部增強(qiáng)CT：結(jié)腸肝曲擴(kuò)張積氣；實(shí)驗(yàn)室檢查：血白細(xì)胞2.95×109/L，淀粉酶、肝腎功能指標(biāo)正常。經(jīng)常規(guī)補(bǔ)液、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥處理后疼痛無緩解。普外科會(huì)診后無特殊處理。疼痛科會(huì)診： 右下腹瘢痕周圍觸及誘發(fā)痛、刺痛，NRS評(píng)分>8分，影響睡眠，考慮存在慢性腹壁痛，轉(zhuǎn)入我科進(jìn)一步檢查治療。患病以來痛苦面容、倦怠少語(yǔ)。T 36.2℃，P 18次/min，R 83次/min，BP 150/92 mmHg。全身皮膚黏膜、關(guān)節(jié)未見異常，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺(-)。既往無粉塵、毒物、放射性物質(zhì)接觸史；無傳染病及無疫區(qū)接觸史，無煙酒嗜好、吸毒史。給予普瑞巴林膠囊75 mg口服, 2次/d，嗎啡10 mg每24小時(shí)持續(xù)靜脈泵注，瘢痕周圍局部脈沖微波理療1次/d。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血WBC 5.09×109/L，Hb 119 g/L，N 75.0%，紅細(xì)胞沉降率(ESR) 39 mm/h；肝功能：總膽紅素34.4 μmol/L，直接膽紅素7.8 μmol/L；自身抗體：ANA陽(yáng)性(1∶100顆粒型)；抗增殖細(xì)胞核抗原抗體(PCAN)弱陽(yáng)性，其余陰性；甲狀腺功能全套、輸血前檢查、肌紅蛋白正常；血鉛陰性。經(jīng)過治療后患者陣發(fā)性絞痛發(fā)作次數(shù)減少，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)，可間斷夜間入睡，并少量進(jìn)食。于11月13日下午再次陣發(fā)性腹痛加劇，2 d內(nèi)相繼4次癲癇發(fā)作 持續(xù)3～5 min給予適當(dāng)鎮(zhèn)靜處理好轉(zhuǎn)。頭顱MR顯示顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)，考慮炎性病變可能性大;腦電圖顯示廣泛性異常伴陣發(fā)性異常(見圖1)，于11月15日轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科治療。復(fù)查頭顱MR：雙側(cè)額頂枕葉異常信號(hào)，考慮感染性病變，腦脊液檢查未見明顯異常?？紤]系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能性大，予以地塞米松10 mg靜脈滴注,1次/d；左乙拉西坦片(開浦蘭)500 mg口服,2次/d。11月20日逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)障礙。21日復(fù)查頭顱MR顯示雙側(cè)額頂枕葉異常信號(hào)，DWI序列右側(cè)頂葉信號(hào)較前更高。脊柱MR未發(fā)現(xiàn)髓內(nèi)病變。12月4日改為強(qiáng)的松50 mg口服， 1次/d，此后每周逐減5 mg。患者未再發(fā)生肢體抽搐和意識(shí)障礙，經(jīng)過康復(fù)訓(xùn)練后四肢肌力逐漸恢復(fù)。2014年2月到北京協(xié)和醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)尿卟啉弱陽(yáng)性，細(xì)胞內(nèi)鋅卟啉8.0 μg/gHb(參考范圍0～4.7μg/gHb)，診斷急性間歇性卟啉病，給予治療后病情穩(wěn)定出院。

討論卟啉癥(porphyrias)是血紅素生物合成途徑中特異性酶類異常所引起的遺傳性或獲得性疾患。在1874年首先被德國(guó)學(xué)者Schultz提出，發(fā)病率5/10萬[1]。急性間歇性血卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)是最常見的類型，是一種常染色體顯性遺傳代謝病，具有所有卟啉病最嚴(yán)重的癥狀[2]。其急性發(fā)作可以通過手術(shù)、某些藥物、放射性元素、妊娠、月經(jīng)、感染和禁食等因素觸發(fā)[3]。AIP發(fā)病機(jī)制主要是由于在卟啉代謝合成血紅素過程中膽色素原(PBG)脫氨酶缺乏，使PBG在體內(nèi)積聚；血紅素合成減少，又反饋?zhàn)饔檬拱被焖?ALA)合成酶活性增加，結(jié)果導(dǎo)致ALA和PBG產(chǎn)生增多，可在神經(jīng)系統(tǒng)傳遞過程中起毒性作用，進(jìn)而引起自主神經(jīng)、周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等[4]。臨床上診斷AIP時(shí)，可檢測(cè)到尿液中ALA、PBG、尿卟啉含量明顯升高，血清中卟啉類物質(zhì)輕度升高?；驒z測(cè)時(shí)患者羥甲基膽紅素合成酶基因異常。如患者合并有中樞神經(jīng)損害，頭顱MR可能會(huì)有一定提示。因急性發(fā)作期尿中無色卟膽原大量增加，日光暴曬后轉(zhuǎn)換為紫紅色尿卟啉，故在無檢測(cè)條件時(shí)也可為臨床決策提供參考。

注：A、B.大腦各葉形態(tài)、大小正常，右側(cè)額葉、雙側(cè)頂枕葉見多發(fā)斑片狀長(zhǎng)T2信號(hào)，邊緣清晰，信號(hào)較均勻；C、D、E.Flair、DWI及呈ADC高信號(hào)；F.增強(qiáng)后未見明顯異常強(qiáng)化

AIP的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀包括急性意識(shí)障礙、幻覺、癲癇發(fā)作、皮質(zhì)盲或頭痛等。多發(fā)生在20歲左右女性，出現(xiàn)時(shí)間與卟啉病的病程無相關(guān)性，可以在出現(xiàn)首發(fā)癥狀數(shù)月至數(shù)年之后發(fā)生[5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)可以很輕微，僅出現(xiàn)影像學(xué)改變，然而多數(shù)患者仍表現(xiàn)為較重的癇性發(fā)作、意識(shí)障礙、皮質(zhì)盲等。影像學(xué)表現(xiàn)主要分成2組，一組累及皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，以白質(zhì)受累為主，另一組則累及深部灰質(zhì)核團(tuán)。臨床上血卟啉病并發(fā)中樞神經(jīng)損害的MR需要與動(dòng)脈性腦梗死、靜脈竇血栓形成、顱腦炎性病變等疾病鑒別。

AIP的處置包括降低卟啉原生成、支持治療及非卟啉藥物管理。發(fā)作期應(yīng)監(jiān)測(cè)脈搏、血壓和呼吸頻率等基礎(chǔ)生命體征，避免使用任何可能增高卟啉原的藥物。精氨酸血紅素通過負(fù)反饋抑制卟膽原前體ALA合酶，從而減少卟啉及其前體的產(chǎn)生，是治療AIP的有效手段，目前國(guó)內(nèi)已有臨床應(yīng)用報(bào)道[6]。AIP患者的支持治療主要包括去除促發(fā)因素、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、止痛、控制血壓心率、控制癲癇發(fā)作等。急性卟啉病相關(guān)疼痛常為重度疼痛，單純的鎮(zhèn)痛藥，如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚通常是無效，常需要阿片類藥物。癲癇發(fā)作時(shí)由于大多數(shù)抗驚厥藥物是卟啉原，包括苯妥英、卡馬西平等，應(yīng)避免使用，急性出現(xiàn)時(shí)使用靜脈注射勞拉西泮或氯硝西泮來治療癲癇發(fā)作。如患者需要手術(shù)，手術(shù)和麻醉中的許多因素如禁食、應(yīng)激、感染、藥物可能加重AIP發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致腦病或肌肉麻痹甚至死亡。

本例患者病情變化過程復(fù)雜，精神創(chuàng)傷史后出現(xiàn)腹痛，經(jīng)歷2次外科手術(shù)，癲癇發(fā)作后病情未得到有效控制，最終患者出現(xiàn)偏癱表現(xiàn)?；颊呒膊〕跗诩毙园l(fā)作的腹痛，誤診為闌尾炎及急腹癥，經(jīng)過一段時(shí)間的飲食限制以及2次手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致癥狀惡化。之后該患者表現(xiàn)為間歇性腹痛，疼痛評(píng)分高，查體腹部手術(shù)瘢痕痛覺過敏，無腹肌緊張無壓痛，考慮神經(jīng)病理性疼痛，給予嗎啡鎮(zhèn)痛治療后評(píng)估疼痛緩解30%～50%，睡眠適當(dāng)改善，并可少量進(jìn)食。到患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)，頭顱MR等影像學(xué)結(jié)果已提示顱內(nèi)病變，但因?yàn)榕R床醫(yī)師缺乏對(duì)于AIP的認(rèn)識(shí)，患者病情逐漸進(jìn)展為嚴(yán)重中樞損害。故對(duì)于反復(fù)發(fā)作的腹部癥狀、頑固性低鈉血癥和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，應(yīng)考慮急性間歇性血卟啉病的可能。曬尿是簡(jiǎn)便易行的檢測(cè)手段，而對(duì)卟啉病負(fù)責(zé)的基因突變的分子分析是可疑患者最好的診斷方法[7]。