卒中后抑郁患者血清BDNF水平變化的臨床意義

林蔭，羅海東，劉向來，張云志，賴玨

腦卒中不僅對于患者的身心傷害極大，而且對于家庭和社會也是一個沉重的負(fù)擔(dān)[1-3]。針對腦卒中所開展的各項科研也成為醫(yī)學(xué)的一個主流。目前研究已經(jīng)確定了部分罹患腦卒中的患者在急性期之后會出現(xiàn)抑郁的表現(xiàn)，即腦卒中后抑郁癥(post stroke depression，PSD)[4-5]?？陀^數(shù)據(jù)顯示， PSD患者發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢。抑郁的出現(xiàn)很大程度上抑制了患者的神經(jīng)功能恢復(fù)[6-7]。有研究結(jié)果顯示，出現(xiàn)PSD的患者病死率明顯上升[8]。較為前沿的研究顯示，PSD與腦卒中損傷神經(jīng)系統(tǒng)情感部位相關(guān)，從而導(dǎo)致相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)分泌失調(diào)之間具有密切的關(guān)系[9]。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是人體內(nèi)一種對神經(jīng)元具有保護(hù)作用的蛋白質(zhì)，通過與該因子特異性高親和力的受體相結(jié)合發(fā)揮作用，也是對PSD的發(fā)病與進(jìn)展具有重要調(diào)節(jié)作用的因子[10]。但是，目前針對BDNF與卒中后抑郁患者之間量化關(guān)系的文獻(xiàn)報道較為稀少。有鑒于此，現(xiàn)對卒中后抑郁患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)性進(jìn)行分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年8月—2018年1月海南省安寧醫(yī)院心理咨詢治療中心治療的卒中后抑郁患者82例作為病例組，選取同期在本院心理咨詢治療中心體檢的健康者90例作為對照組， 2組入選者的性別、年齡、BMI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究已經(jīng)通過海南省安寧醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者在2015年8月到2018年1月之間罹患卒中后抑郁，并在本院接受相關(guān)治療，其中卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1995年全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的“腦血管病中腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)”[11]，并經(jīng)過頭部CT或者M(jìn)R確診，抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)[12]中關(guān)于抑郁的診斷；(2)患者相關(guān)數(shù)據(jù)完整，可以進(jìn)行相關(guān)的數(shù)據(jù)分析；(3)患者或監(jiān)護(hù)人對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者既往具有精神疾病史，認(rèn)知功能等存在缺陷；(2)重要臟器合并有其他嚴(yán)重疾病，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)在治療期間死亡或者其他原因?qū)е碌南嚓P(guān)數(shù)據(jù)不完整。

1.3 觀測指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料搜集： 查閱2組人員的病歷/體檢資料，并進(jìn)行比較和分析。

1.3.2 CT檢查 使用日本東芝TOSHIBA的 Aquilion 16層螺旋CT機(jī)，掃描采集患者腦卒中病變組織的相關(guān)信息，包括病變部位、病變體積等，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入系統(tǒng)后進(jìn)行三維重建，利用計算機(jī)軟件進(jìn)行計算。

1.3.3 血清BDNF水平檢測 病例組/對照組在就診/體檢時空腹抽取肘部靜脈血5 ml，離心分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測量血清BDNF水平；同時對血常規(guī)等項目進(jìn)行測試。試劑盒購自上海常斤生物科技有限公司。

1.3.4 抑郁、神經(jīng)功能缺損評分測定 利用漢密爾頓抑郁量表17項版本(HAMD-17)[13]對患者的抑郁評分進(jìn)行測量。利用交談和觀察的方式，由2名富有經(jīng)驗的醫(yī)生分別對患者進(jìn)行獨立評分，最后取算術(shù)平均值。總分>24分為重度抑郁， 17～23分為中度抑郁， 8～16分為輕度抑郁，<8分為無抑郁。利用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[14]對患者的神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評分，該量表總分0～45分，分?jǐn)?shù)越高代表患者的神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 2組受試者的年齡、性別、BMI等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；病例組患者的血清BDNF含量低于對照組，抑郁評分和NIHSS評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表1。

2.2 PSD患者血清BDNF水平在不同臨床資料中的水平 患者血清BDNF水平在不同病灶體積、抑郁評分、NIHSS評分等比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；在性別、年齡、卒中類型、發(fā)病半球、病灶分布等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 PSD患者血清BDNF水平與病灶體積、抑郁、NIHSS評分的相關(guān)性分析 Pesrson相關(guān)分析結(jié)果表明，血清BDNF水平與病灶體積、抑郁評分、NIHSS評分之間均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.397、-0.432、-0.411，P均<0.001)。

2.4 血清BDNF水平，抑郁和NIHSS評分對卒中后抑郁的診斷價值 利用血清BDNF水平，抑郁評分和NIHSS評分對卒中后抑郁患者進(jìn)行診斷，ROC曲線下面積以抑郁評分最大、血清BDNF次之、NIHSS評分最??；最佳截斷值分別為21.72 ng/ml、 11.56 分、 16.78 分，約登指數(shù)分別為57.34%、64.17%、58.89%；診斷卒中后抑郁的靈敏度以血清BDNF最高，特異度以抑郁評分最高，診斷準(zhǔn)確度分別為57.34%、64.17%、58.89%。見圖1，表3。

表1 2組受試者的臨床資料比較

表2 不同臨床資料PSD患者血清BDNF水平

3 討 論

卒中后抑郁目前已經(jīng)成為腦卒中患者急性期之后一種比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，有流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，患者出現(xiàn)腦卒中后發(fā)生抑郁的比例在40%～55%，而在急性期內(nèi)發(fā)生抑郁的幾率在38%左右，而且絕大多數(shù)的患者均為輕度與中度抑郁[15]。處于抑郁狀態(tài)的患者均存在不同程度的神經(jīng)損傷癥狀，比如在計算力、記憶力、表達(dá)和執(zhí)行能力方面的欠缺與障礙等，使患者的生存質(zhì)量出現(xiàn)較大幅度的降低[16]。由于該病對于人群健康的重大影響，近年來眾多研究將PSD作為了重點研究的方向之一。目前的研究結(jié)果認(rèn)為多種因素均可以使PSD的發(fā)病率增加，而對于該病的發(fā)病機(jī)制探討雖然沒有明確的答案，卻產(chǎn)生了部分假說以待驗證。其中最為普遍接受的就是神經(jīng)遞質(zhì)假說。該理論認(rèn)為患者出現(xiàn)腦卒中之后，出現(xiàn)部分神經(jīng)細(xì)胞的損傷，而這種損傷刺激會使抑制性的去甲腎上腺素和興奮性的5-羥色胺調(diào)節(jié)過程出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致下丘腦過分的分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的去甲腎上腺素與5-羥色胺水平降低，因此患者認(rèn)知與情感功能出現(xiàn)障礙，抑郁癥狀產(chǎn)生，而神經(jīng)遞質(zhì)的水平可以直接反映卒中后抑郁患者的病情與預(yù)后[17-19]。

目前認(rèn)為BDNF與卒中后抑郁之間的關(guān)系較為密切。BDNF是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，對于神經(jīng)功能的出現(xiàn)和維持起到重要作用的一種蛋白質(zhì)因子，也是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的一員。在人體內(nèi)BDNF廣泛分布在大腦與外周血液中。BDNF具有調(diào)控神經(jīng)元的生存與凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移與神經(jīng)突觸功能的作用，對于神經(jīng)元細(xì)胞突觸的可塑性與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成具有重要的影響，特別在抑郁癥的發(fā)病過程中也扮演了重要的角色。BDNF對于5-羥色胺的神經(jīng)元生長與再生過程均可以產(chǎn)生較大程度影響，而5-羥色胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)在人體內(nèi)具有廣泛的生物學(xué)活性，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)需要參加各類反應(yīng)，對于人體的睡眠、精神活動、情緒反應(yīng)過程意義重大。臨床研究已經(jīng)表明了抑郁癥患者血清中的BDNF水平會出現(xiàn)明顯降低[20-21]，這對于抑郁癥的病因研究和治療方法探討具有指導(dǎo)意義。

圖1 血清BDNF水平、抑郁評分和NIHSS評分對卒中后抑郁的診斷ROC曲線

表3 血清BDNF水平，抑郁評分和NIHSS評分對卒中后抑郁的診斷價值

國外研究結(jié)果認(rèn)為抑郁與腦卒中之間的關(guān)系非常復(fù)雜，至今其病理生理機(jī)制還沒有徹底明確。PSD的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)變化與臨床表現(xiàn)同內(nèi)源性抑郁癥非常類似，而外源性的BDNF能夠減小局部缺血導(dǎo)致的梗死面積，甚至可以保護(hù)半影區(qū)的神經(jīng)元抵抗延遲死亡[22-24]。在近些年以來針對PSD和BDNF的報道在國內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)PSD大鼠的海馬內(nèi)BDNF陽性的細(xì)胞數(shù)量顯著降低[25]。另有研究結(jié)果顯示，患者出現(xiàn)缺血性腦卒中后1天，血清的BDNF含量同卒中后抑郁之間的發(fā)病率之間相關(guān)，而在腦梗死后6個月左右的血清BDNF水平降低同腦卒中后抑郁的關(guān)系也較為密切[26]。

在本研究中選擇了一定時間段內(nèi)在我醫(yī)院治療的PSD患者與健康者的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析。從2組患者的臨床資料對比看，性別、年齡等一般資料數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可比性良好。而病例組患者的血清BDNF水平明顯低于對照組，其余的病灶體積，抑郁評分和NIHSS評分均高于對照組患者，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。而且在病例組的不同臨床資料比較中，也只有不同的病灶體積、抑郁評分和NIHSS評分的患者之間的血清BDNF水平存在差異。目前研究認(rèn)為，腦卒中病灶大小和神經(jīng)功能缺損程度是患者病死率與生活質(zhì)量的獨立影響因素，而PSD與病灶大小和神經(jīng)功能缺損之間關(guān)系密切。

BDNF的存在可以使人體的神經(jīng)元可塑性增高，并增加乙酰膽堿的酶活性，從而對認(rèn)知功能進(jìn)行改善。BDNF主要作用在TrBK受體發(fā)揮功效，支持和營養(yǎng)5-羥色胺神經(jīng)元與多巴胺神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的生成與釋放，改善功能[27]。在出現(xiàn)腦卒中之后，人體的額顳葉皮質(zhì)、海馬區(qū)BDNF和其相應(yīng)的受體表達(dá)程度下降，導(dǎo)致認(rèn)知與情感障礙加重，因此從研究結(jié)果看，隨著血清BDNF水平的逐漸下降，患者的抑郁評分與NIHSS評分持續(xù)上升，呈負(fù)相關(guān)。而病灶體積較大說明患者的大腦損傷程度較高，對于神經(jīng)遞質(zhì)的影響更大，血清BDNF與其呈負(fù)相關(guān)也是較為合理的結(jié)果。

通過診斷價值計算結(jié)果可知，血清BDNF水平、抑郁評分、NIHSS評分3種指標(biāo)對于PSD患者均具有良好的診斷意義，但是也均存在一定的漏診率與誤診率。結(jié)果提示對于PSD的診斷不能由單一的指標(biāo)完成，需要利用多種指標(biāo)綜合考慮。值得一提的是，抑郁評分盡管在本研究中作為了抑郁分級的標(biāo)準(zhǔn)，但是其并不是對PSD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，只能定義為一個良好的篩查工具，因此在診斷價值計算過程中，將該指標(biāo)也納入進(jìn)來。從四種指標(biāo)的特性看，量表評分類的數(shù)據(jù)獲取較為容易，但是易出現(xiàn)人為的誤差，結(jié)果準(zhǔn)確性值得商討，相對而言血清BDNF含量的獲取較容易，花費也較少，診斷價值穩(wěn)定，優(yōu)勢明顯。

綜上所述，卒中后抑郁患者的血清BDNF含量明顯降低，隨著患者的病情加重，血清BDNF含量也逐漸下降，血清BDNF含量對卒中后抑郁具有一定的診斷意義，但是具體的作用機(jī)制尚需要深入研究。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

林蔭：設(shè)計論文框架，撰寫論文；羅海東：提出研究方向、研究思路；劉向來：設(shè)計研究方案、研究流程；張云志：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理；賴鈺：實施研究過程