貝前列素鈉治療慢性心力衰竭合并肺動脈高壓的療效及安全性

應少香，黃大崗，羅傳毅，喻蓮，鐘惠

慢性心力衰竭(CHF)是由不同基礎性心臟疾患引起的心肌損傷性疾病，患者存在明顯心肌結(jié)構(gòu)、功能改變，最終導致心室泵血或者充盈能力下降[1-2]。隨CHF病情加重、機體出現(xiàn)明顯體液潴留，右心室后負荷、左心室前負荷均增加，并繼發(fā)肺動脈高壓(PH)[3-4]。合并存在PH的CHF患者病情較單純CHF患者嚴重、治療難度亦較大，所選治療方案的恰當高效與否對患者最終結(jié)局具有直接影響。吸氧、利尿、強心、擴血管均是臨床CHF治療的常規(guī)手段，可一定程度緩解患者病情、但整體療效存在局限性。貝前列素鈉是具有抗血小板、擴血管作用的藥物，已經(jīng)在糖尿病腎病[5]、血栓閉塞性脈管炎[6]等微循環(huán)障礙性病變的治療中獲得成功應用，鑒于血管收縮在CHF、HP中扮演的重要角色，較多學者認為貝前列素鈉可成為此類疾病的重要輔助治療并最終可優(yōu)化病情，但目前相關(guān)研究涉及并不深入?，F(xiàn)從心功能、肺動脈壓力、心室重構(gòu)等方面觀察貝前列素鈉的治療CHF合并HP患者的價值，為后續(xù)臨床實踐提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年5月—2018年1月四川省宜賓市第二人民醫(yī)院心血管一科治療CHF合并HP患者90例，分為傳統(tǒng)治療的對照組48例、接受貝前列素鈉聯(lián)合傳統(tǒng)治療的研究組42例。對照組：男27例，女21例，年齡55～76(67.38±12.18)歲；CHF病程3～15(9.68±2.07)年；NYHA分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級19例，Ⅲ級15例，Ⅳ級4例。研究組： 男24例，女18例，年齡53～77(67.62±13.47)歲，CHF病程3～16(9.74±2.18)年；NYHA分級：Ⅰ級7例，Ⅱ級17例，Ⅲ級14例，Ⅳ級4例。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)診斷標準：符合《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[7]、《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》[8]中對于CHF、PH的定義。(2)入組標準：①年齡≤80周歲；②預計生存時間≥3個月；③認知功能正常、可配合治療及檢查。(3)排除標準：①既往急性心肌梗死病史；②合并基礎性肺炎、肺功能不全、肺癌等肺部疾患；③既往有貝前列素鈉治療史；④既往有心臟和/或肺部手術(shù)史。(4)病例脫落標準：①治療過程中突發(fā)其他急診并影響整體軀體功能；②治療過程中出現(xiàn)貝前列素鈉等藥物嚴重不良反應并導致治療被動中斷；③未經(jīng)主管醫(yī)師允許主動中斷治療或拒絕相關(guān)檢查，導致臨床數(shù)據(jù)獲取困難及不完整。

1.3 治療方案 對照組患者接受傳統(tǒng)治療，包括吸氧、利尿、強心、擴血管等。研究組患者在對照組治療基礎上加入貝前列素鈉(北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn))40 μg/次口服， 3次/d。2組均持續(xù)治療12周后評估療效。

1.4 檢測指標與方法 (1)心功能：治療前后均采用德國西門子S2000超聲診斷儀檢查，包括左室射血分數(shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVSD)、左室后壁厚度(LVPWD)，計算左室心肌質(zhì)量(LVM)。(2)肺動脈收縮壓(SPAP)：采用右心漂浮導管檢查。(3)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)指標：采集2組患者肘靜脈血并分離血清，采用放射免疫法測定腎素(REN)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)含量。(4)藥物不良反應：頭暈頭痛、心慌、肝功能損傷、出血性事件。

2 結(jié) 果

2.1 心功能指標比較 治療前，2組LVEF、SV、LVESD、LVEDD水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者LVEF、SV水平高于治療前，LVESD、LVEDD水平低于治療前，且研究組變化幅度優(yōu)于對照組(P<0.01)，見表1。

2.2 SPAP比較 治療前，對照組及研究組患者的SPAP水平分別為(45.83±6.91)mmHg、(46.17±6.57)mmHg(t/P=0.238/0.406)；治療后，對照組及研究組患者的SPAP水平分別為(37.29±5.47)mmHg、(30.88±4.95)mmHg,與治療前比較2組均降低，且研究組較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學意義(t/P對照組=6.714/0.000、t/P觀察組=12.046/0.000、t/P組間=5.796/0.000)。

2.3 心室重構(gòu)指標比較 治療前，2組IVSD、LVP WD、LVM水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組均降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。

2.4 RAAS指標比較 治療前，2組血清REN、AngⅡ、ALD含量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組患者血清REN、AngⅡ、ALD含量低于治療前，且研究組患者上述指標含量優(yōu)于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 2組治療前后超聲心功能指標水平比較

表2 2組治療前后超聲心室重構(gòu)參數(shù)水平的比較

表3 2組治療前后血清RAAS指標含量的比較

2.5 藥物不良反應 治療期間，對照組無明顯不良反應發(fā)生。研究組發(fā)生不良反應3例(7.14%)，其中頭暈頭痛2例、心慌1例，未經(jīng)特殊干預后自然好轉(zhuǎn)；無肝功能損傷、出血性事件發(fā)生。2組藥物不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2/P=3.547/0.060)。

3 討 論

CHF作為各種器質(zhì)性心臟病發(fā)展的共同終末階段，繼發(fā)高血壓是左室收縮力進一步衰竭的重要標志。CHF初期由于左室泵血能力下降導致其充盈壓增加，導致肺靜脈壓力被動上升并形成被動性肺動脈高壓，其后肺動脈結(jié)構(gòu)、功能逐步發(fā)生改變并引起肺動脈主動性收縮、產(chǎn)生混合性肺動脈高壓[9-10]。CHF合并HP缺乏特異性藥物，吸氧、強心利尿、擴血管等常規(guī)治療手段可一定程度上減輕心臟負荷并降低肺動脈壓力，但較多研究指出上述治療在改善患者遠期預后方面并無明顯作用[11-13]。貝前列素鈉是通過前列環(huán)素受體激活腺苷酸環(huán)化酶，使細胞內(nèi)cAMP濃度升高并抑制鈣離子內(nèi)流的藥物，可實現(xiàn)抗血小板及擴張血管等作用[14-15]。目前較多學者推薦將其用于CHF合并HP患者的治療。

CHF患者存在心臟泵血功能下降，超聲心動圖是反映其心功能的最常用手段，主要表現(xiàn)為泵血指標LVEF、SV水平降低以及左心充盈指標LVESD、LVEDD水平上升，其出現(xiàn)由收縮期左室血液泵出減少以及心室淤血、舒張期心室血容量進一步增加所致[16-17]。2組患者治療后LVEF、SV水平均呈上升趨勢，而LVESD、LVEDD水平呈下降趨勢，且研究組患者上述指標變化更為顯著，說明貝前列素鈉輔助治療可有效改善患者的心功能。對CHF合并HP患者，SPAP水平也是反映病情嚴重程度的最主要指標。2組患者經(jīng)治療后SPAP水平均下降，而研究組SPAP水平下降更顯著，再次證實貝前列素鈉在優(yōu)化CHF合并HP患者病情方面的優(yōu)越性。貝前列素鈉的可能作用機制為：與血管平滑肌中的前列環(huán)素受體結(jié)合并誘導血管擴張、直接降低肺動脈壓力，并降低心臟前負荷、間接降低心臟泵血阻力并增加前向血流[18]。

CHF合并HP患者隨病情進展心肌細胞可發(fā)生一系列適應性改變，包括單位面積心肌細胞數(shù)目減少、心肌細胞質(zhì)量增加等，多重因素疊加導致心室重構(gòu)發(fā)生，直接加速患者病情惡化[19-20]。超聲心室重構(gòu)參數(shù)可客觀反映CHF合并HP患者的心室重構(gòu)程度，具體表現(xiàn)為IVSD、LVPWD、LVM水平上升，期間機體RAAS功能也發(fā)生顯著改變[21]。CHF患者心肌損傷發(fā)生后循環(huán)中的RAAS被激活，REN、AngⅡ、ALD等RAAS指標活性增加、含量上升，可進一步上調(diào)心腦鈉肽及Ⅲ型前膠原氨基端肽水平、促進心肌肥大并參與心室重構(gòu)[22]。2組患者治療后超聲指標IVSD、LVPWD、LVM水平及血清REN、AngⅡ、ALD含量均較治療前下降，其中研究組患者治療后上述指標水平下降更為顯著，說明貝前列素鈉輔助治療有助于抑制CHF合并HP患者的心室重構(gòu)過程，這也是該藥物減輕患者病情的重要機制之一。

由于貝前列素鈉具有擴血管作用，可能導致患者出現(xiàn)血管急性擴張后的心腦血管不適，包括頭暈頭痛、心慌；其抗血小板作用可能導致腦出血、消化道出血等一系列出血性事件發(fā)生，但一般在超劑量使用時才會發(fā)生。本研究組患者僅有極少部分出現(xiàn)頭暈頭痛、心慌，且自行好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)肝功能損傷、出血性事件等嚴重并發(fā)癥，說明貝前列素鈉具有良好的用藥安全性。

綜上所述，CHF合并HP患者在常規(guī)治療基礎上加入貝前列素鈉進行聯(lián)合治療，可有效改善患者的心功能并降低肺動脈壓水平、抑制心室重構(gòu)進程，且具有良好的治療安全性，是一種高效安全的治療藥物、值得臨床推廣應用。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

應少香：研究構(gòu)思、選擇實驗、實驗設計、數(shù)據(jù)獲取、文章撰寫；黃大崗、羅傳毅:實驗實施的指導及文章修改;喻蓮、鐘惠:資料搜集整理、統(tǒng)計分析