基于近似熵靜息態(tài)fMRI的大腦功能性別差異研究

南姣芬，張亮亮，陳啟強(qiáng)，宗楠楠

(鄭州輕工業(yè)學(xué)院 計(jì)算機(jī)與通信工程學(xué)院，河南 鄭州 450000)

以往研究表明人腦存在性別差異[1-2]，特別是男女大腦結(jié)構(gòu)上的差異，而男女大腦功能差異的研究相對(duì)較少.隨著功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, 簡(jiǎn)稱fMRI)技術(shù)的迅速發(fā)展，男女大腦功能差異的研究受到越來越多學(xué)者的關(guān)注.目前，男女大腦功能差異的研究方法主要包括時(shí)域上的局部一致性分析與頻域上的低頻振幅分析，它們都是由Zang等[3-4]提出的，其中局部一致性的應(yīng)用[5-8]更為普遍.現(xiàn)有的這兩種線性方法計(jì)算簡(jiǎn)單，對(duì)功能活動(dòng)的度量有效可行，但是無法揭示人腦這一復(fù)雜系統(tǒng)的非線性信息.從生理上來說，人腦是一個(gè)非常復(fù)雜的非線性系統(tǒng)，通過非線性參數(shù)度量方法往往可以解決上述問題.在非線性參數(shù)中，近似熵(approximate entropy, 簡(jiǎn)稱ApEn)因其以下獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)[9-10]得到了廣泛的應(yīng)用：①根據(jù)較短的時(shí)間序列就能計(jì)算穩(wěn)定的ApEn值；②有較好的抗噪和抗干擾能力；③對(duì)確定性和隨機(jī)信號(hào)都適用，可用于有隨機(jī)信號(hào)和確定信號(hào)組成的混合信號(hào).ApEn是從時(shí)間序列的復(fù)雜性角度來表征系統(tǒng)的特性，它度量的是維數(shù)增加一維時(shí)時(shí)間序列產(chǎn)生新模式的概率，它反映了時(shí)間序列在模式上的自相似程度，其值越大，表明該時(shí)間序列越復(fù)雜.

起初ApEn方法是被應(yīng)用于任務(wù)態(tài)fMRI的研究，用于探索被試者在任務(wù)態(tài)下的大腦功能活動(dòng).Steinke等[11]的研究表明，ApEn方法是一種有效地用于量化大腦功能活動(dòng)信息的方法.Sokunbi等[12]的研究采用ApEn方法比較老年人的個(gè)體差異，發(fā)現(xiàn)ApEn值的大小反映了被試者現(xiàn)在的認(rèn)知功能差異，該結(jié)果表明：ApEn方法應(yīng)用于任務(wù)態(tài)fMRI是可行且有效的.相對(duì)于任務(wù)態(tài)fMRI，靜息態(tài)fMRI有如下優(yōu)點(diǎn)：①它更加簡(jiǎn)單，無須設(shè)計(jì)復(fù)雜的任務(wù)，受試者容易接受；②它是反映大腦自發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)，更接近日常的生理狀態(tài).基于此，筆者針對(duì)靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，首次將ApEn方法應(yīng)用于男女大腦功能差異的研究，試圖從非線性動(dòng)力學(xué)角度揭示健康男女的大腦功能活動(dòng)并確定健康男女大腦功能活動(dòng)的差異區(qū)域.

1 近似熵方法

1.1 影像學(xué)fMRI數(shù)據(jù)參數(shù)

影像學(xué)數(shù)據(jù)是在被試者處于靜息閉眼狀態(tài)(未受到任何刺激，也不執(zhí)行任何任務(wù))下，通過德國(guó)西門子公司的3T磁共振掃描儀采用梯度平面回波成像序列得到的，其參數(shù)如下：層厚度5 mm，矩陣大小64×64，回波時(shí)間30 ms，重復(fù)時(shí)間2 s，翻轉(zhuǎn)角度90°，層內(nèi)分辨率3.75 mm×3.75 mm.每個(gè)被試者的掃描過程需要6 min，共采集180個(gè)時(shí)間點(diǎn).在掃描過程中，被試者被要求保持清醒并放松的狀態(tài)，同時(shí)使用烏龍頭線圈和泡沫墊子固定被試者頭部避免其頭動(dòng).在該研究中，影像學(xué)數(shù)據(jù)包含36例健康男性(年齡(歲)：25.3±5.0；身高(cm)：169.9±4.9；體重(kg)：61.0±9.0)與38例健康女性(年齡(歲)：22.2±1.1；身高(cm)：158.3±5.4；體重(kg)：48.9±5.1).

1.2 影像學(xué)的數(shù)據(jù)預(yù)處理

文中對(duì)影像學(xué)數(shù)據(jù)的預(yù)處理是基于中科院心理研究所開發(fā)的DPABI(data processing and analysis for brain imaging)[13]進(jìn)行的，主要步驟包括：①將fMRI的原始DICOM(digital imaging and communications in medicine)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為NIFTI(neuroimaging informatics technology initiative)數(shù)據(jù)；②去除體素的時(shí)間序列的前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，保留后170個(gè)時(shí)間點(diǎn)，避免開始時(shí)掃描儀的不穩(wěn)定性及被試者的不適應(yīng)性等因素對(duì)結(jié)果的影響；③進(jìn)行時(shí)間層校正，消除層與層的掃描時(shí)間差異；④進(jìn)行頭動(dòng)校正，去除頭部移動(dòng)大于1.5 mm或者旋轉(zhuǎn)角度大于1.5°的被試數(shù)據(jù)，避免在掃描期間頭動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響；⑤進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化,消除不同個(gè)體大腦形態(tài)的差異；⑥進(jìn)行去線性漂移及帶通濾波，去除掃描儀及生理活動(dòng)產(chǎn)生的噪聲，提高信噪比，其中帶通濾波頻率為0.01～0.08 Hz.

1.3 近似熵方法在fMRI中的實(shí)現(xiàn)過程

該研究中，經(jīng)過預(yù)處理后的腦圖像共包含70 831個(gè)3.75 mm×3.75 mm×5 mm大小的體素，每1個(gè)體素對(duì)應(yīng)著1個(gè)時(shí)間序列.由于體素過多，通過矩陣同時(shí)計(jì)算所有體素的ApEn以提高算法效率，具體步驟如下[14]：

(1) 設(shè)預(yù)處理后fMRI個(gè)體數(shù)據(jù)的腦圖像有n個(gè)(即時(shí)間序列的長(zhǎng)度為n)，全腦有l(wèi)個(gè)體素.

(2) 提取全腦體素的時(shí)間序列X，矩陣形式如下

其中：每1列表示1個(gè)體素的時(shí)間序列，矩陣元素xi(j)表示第j個(gè)體素在第i個(gè)時(shí)間點(diǎn)下的功能活動(dòng)狀態(tài),i=1,2,…,n;j=1,2,…,l.

(3) 針對(duì)全腦體素的時(shí)間序列X，同時(shí)將所有體素時(shí)間序列重構(gòu)成m維向量，構(gòu)建的第i個(gè)向量形式如下

Xi=X(i∶i+m-1,∶),i=1,2,…,n-m+1.

(4) 計(jì)算任一向量Xi與所有向量Xj,j=1,2,…,n-m+1之間的距離，此時(shí)的距離為兩向量對(duì)應(yīng)元素差值絕對(duì)值的最大值，其計(jì)算公式如下

dij=maxk=0,1,…,m-1|Xi(i+k,:)-Xj(j+k,:)|,i=j=1,2,…,n-m+1.

(1)

(5) 給定閾值r，對(duì)任一向量Xi統(tǒng)計(jì)該向量與所有向量之間距離小于閾值的數(shù)目，并計(jì)算出其所占向量對(duì)總數(shù)n-m+1的比值.最終，可以得到一個(gè)概率矩陣Cm，其中，矩陣的行與列分別為n-m+1與l，第i行第j列表示第j個(gè)腦區(qū)中與第i個(gè)向量的距離小于閾值的向量數(shù)目占總數(shù)的比例.

(6) 將Cm取對(duì)數(shù)，求其平均值，記為Φm，其計(jì)算公式如下

(2)

(7) 維數(shù)m增加1，重復(fù)步驟(3)～(6)，求得Φm+1.

(8) 將求得的Φm和Φm+1作差，其結(jié)果即為所有體素的ApEn，其計(jì)算公式如下

ApEn=Φm-Φm+1.

(3)

上述維數(shù)m取2，閾值r=0.2×s，其中s為原始時(shí)間序列的標(biāo)準(zhǔn)差.

1.4 健康男女fMRI數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析

通過ApEn方法比較健康男女大腦功能活動(dòng)的步驟如下：①采用1.3中的算法進(jìn)行個(gè)體ApEn的計(jì)算，每個(gè)體素得到1個(gè)值，進(jìn)而將其生成相應(yīng)的ApEn圖；②對(duì)得到的ApEn圖以4 mm×4 mm×4 mm半高全寬進(jìn)行高斯平滑；③采用雙樣本t檢驗(yàn)對(duì)健康男女2組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢測(cè)其功能活動(dòng)存在差異的區(qū)域.在p<0.05(GRF矯正)下的區(qū)域存在顯著性差異.為了消除年齡、身高、體重對(duì)該研究結(jié)果的影響，其中的t統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)是以這三者為協(xié)變量進(jìn)行的.

2 結(jié)果及討論

影像學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在p<0.05(GRF矯正)下，女性健康組較男性健康組在右側(cè)枕中回、右側(cè)角回、右側(cè)顳中回及雙側(cè)楔前葉的ApEn值更高；男性健康組較女性健康組在右側(cè)梭狀回、右側(cè)枕下回、右側(cè)舌回、左側(cè)額中回及左側(cè)背外側(cè)額上回的ApEn值更高.健康男女大腦功能活動(dòng)的差異區(qū)域分布(該研究不考慮小腦區(qū)域的性別差異)如圖1所示，相關(guān)數(shù)據(jù)詳見表1所列.

黑紅色區(qū)域表示健康女性在該區(qū)域的ApEn值比健康男性更高；藍(lán)色區(qū)域表示健康男性在該區(qū)域的ApEn值比健康女性更高.圖1 健康男女大腦功能活動(dòng)的差異區(qū)域分布(p<0.05,GRF校正)

差異腦區(qū)半球體素?cái)?shù)目差異簇最大t值(F-M)MNI坐標(biāo)xyz梭狀回R32-3.817 126-81-15枕下回R15-41-81-15舌回R18-4.367 83-81-3枕中回R514.341 142-7830角回R36-40-6230顳中回R19-48-7224楔前葉L334.610 0-3-6351楔前葉R31-1-6349額中回L25-3.673 6-30657背外側(cè)額上回L34--20656

注：F表示健康女性組，M表示健康男性組，L表示左側(cè)腦區(qū)，R表示右側(cè)腦區(qū)；MNI坐標(biāo)是指Montreal Neurological Institute制定的人腦三維坐標(biāo).

事實(shí)上，健康男女在行為與認(rèn)知領(lǐng)域往往存在著明顯的差異，為探索其中的原因，越來越多的學(xué)者開始從事相關(guān)研究.以往的fMRI研究中，主要是采用Zang等[3]提出的局部一致性等線性方法探討男女大腦功能差異，這些線性方法往往不能很好地揭示人腦這一復(fù)雜的非線性系統(tǒng)的非線性信息，王志康等[15]的研究印證了這一點(diǎn).在王志康等[15]的研究中，通過將非線性時(shí)空Lyapunov指數(shù)應(yīng)用于焦慮癥疾病患者磁共振腦功能連接的分析，結(jié)果表明大腦功能活動(dòng)同時(shí)存在線性及非線性信息，同時(shí)，該研究也表明非線性時(shí)空Lyapunov指數(shù)比相關(guān)系數(shù)的靈敏度更高.為更好地揭示男女大腦的功能活動(dòng)差異，筆者引入非線性ApEn方法，嘗試通過非線性動(dòng)力學(xué)角度揭示健康男女的大腦功能活動(dòng)，進(jìn)而確定健康男女大腦功能活動(dòng)的差異區(qū)域.ApEn具有較好的抗噪與抗干擾能力，其值大小反映了時(shí)間序列的復(fù)雜性，當(dāng)某一腦區(qū)的ApEn值越大，表示該腦區(qū)的功能活動(dòng)越復(fù)雜，即該腦區(qū)的功能活動(dòng)越活躍.

由表1與圖1可以看出，健康男女的功能活動(dòng)存在差異，其差異區(qū)域主要分布在額葉、顳葉、楔前葉、枕葉、舌回、角回及梭狀回.已有研究[2]表明男女在大腦結(jié)構(gòu)、行為和認(rèn)知上存在差異.Im等[16]的研究表明額葉區(qū)域的皮質(zhì)厚度存在性別差異，額葉是與語言、發(fā)音、軀體運(yùn)動(dòng)及高級(jí)思維活動(dòng)等行為與認(rèn)知功能有關(guān)[17-18]的區(qū)域.Lenroot等[19]的研究表明顳葉區(qū)域的體積存在性別差異，顳葉是與語言、聽覺、記憶功能有關(guān)[17-18]的區(qū)域.楔前葉是視覺皮層網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，它是與情景記憶、視空間處理功能有關(guān)[20-21]的區(qū)域.枕葉是與視覺有關(guān)的區(qū)域，有研究表明[22]視覺任務(wù)與聽覺任務(wù)激活區(qū)域存在交叉，即僅通過聽覺，就可激活相應(yīng)的視覺區(qū)域.角回是與空間定位功能有關(guān)[18]的區(qū)域.Xu等[1]的研究中發(fā)現(xiàn)梭狀回的功能活動(dòng)存在性別差異并指出梭狀回是與語言、面部表情識(shí)別、情緒記憶有關(guān)的區(qū)域.筆者通過ApEn方法發(fā)現(xiàn)的健康男女在額葉區(qū)域的功能活動(dòng)差異可能是健康男女在額葉區(qū)域的結(jié)構(gòu)差異的功能體現(xiàn)，也可解釋為健康男女在語言、發(fā)音、軀體運(yùn)動(dòng)及高級(jí)思維活動(dòng)等行為與認(rèn)知上的不同表現(xiàn)；在顳葉區(qū)域的功能活動(dòng)差異可能是健康男女在顳葉區(qū)域的結(jié)構(gòu)差異的功能體現(xiàn)，也可解釋為健康男女在語言、聽覺、記憶功能的不同表現(xiàn)；在楔前葉的功能活動(dòng)差異可能說明了健康男女在情景記憶、視空間處理功能方面的能力存在差異；在枕葉區(qū)域的功能活動(dòng)差異可能是由于聽覺區(qū)域的功能活動(dòng)差異造成的；在角回的功能活動(dòng)差異可能是與兩性在空間定位能力上的差異有關(guān)；在梭狀回的功能活動(dòng)差異可能暗示了健康男女在語言、面部表情識(shí)別、情緒記憶上的表現(xiàn)存在差異.

綜上所述，筆者采用ApEn方法發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下大腦功能活動(dòng)存在性別差異，健康男女均存在功能活躍的腦區(qū)，在右側(cè)枕中回、右側(cè)角回、右側(cè)顳中回及雙側(cè)楔前葉區(qū)域，健康女性的功能活動(dòng)更活躍，而在右側(cè)梭狀回、右側(cè)枕下回、右側(cè)舌回、左側(cè)額中回及左側(cè)背外側(cè)額上回區(qū)域，健康男性的功能活動(dòng)更活躍，這與男女在行為與認(rèn)知上均有所擅長(zhǎng)的表現(xiàn)是一致的.筆者研究確定的差異區(qū)域在之前的局部一致性、低頻振幅等方法中均被提到過，這說明ApEn方法確定的差異區(qū)域在一定程度上是有意義的,進(jìn)一步印證了前人得到的結(jié)論：將ApEn方法應(yīng)用于fMRI的研究是可行且有效的.盡管通過ApEn方法確定的差異區(qū)域與以往線性方法得到的結(jié)果并不完全一致，但都一致認(rèn)為這些差異可能與大腦結(jié)構(gòu)及行為和認(rèn)知上的性別差異有關(guān)，已有研究證實(shí)不同的數(shù)據(jù)分析方法會(huì)得到不同的結(jié)果[23-24]，該研究結(jié)果與以往研究結(jié)果存在差異是合理的.

3 結(jié)束語

筆者嘗試將ApEn方法應(yīng)用于健康男女大腦局部功能活動(dòng)的比較，試圖從非線性動(dòng)力學(xué)的角度分析fMRI數(shù)據(jù)，確定健康男女大腦功能活動(dòng)的差異區(qū)域.結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與男性健康組比較，女性健康組在雙側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回、右側(cè)枕中回、右側(cè)角回及雙側(cè)楔前葉的ApEn值更高；與女性健康組比較，男性健康組在右側(cè)梭狀回、右側(cè)枕下回、右側(cè)舌回、左側(cè)額中回及左側(cè)背外側(cè)額上回的ApEn值更高.該結(jié)果表明，靜息態(tài)下大腦功能活動(dòng)存在性別差異，盡管差異區(qū)域與以往線性方法得到的結(jié)果并不完全一致，但都一致認(rèn)為這些差異可能與大腦結(jié)構(gòu)及行為和認(rèn)知上的性別差異有關(guān).需要指出，該研究仍存在以下不足之處：①可能還存在其他的因素影響，例如受教育程度及情緒因素等，研究中采集數(shù)據(jù)時(shí)未收集被試者的這些信息；②未收集被試者的行為和認(rèn)知方面的數(shù)據(jù)，以至于無法對(duì)男女影像學(xué)差異機(jī)制做進(jìn)一步驗(yàn)證.在以后的fMRI研究中，應(yīng)考慮、收集被試者這些相關(guān)影響因素及數(shù)據(jù).